Amparo Tolosa, Genética Médica News

Dos trabajos recientemente publicados en Nature Genetics acaban de identificar nuevas claves genéticas en el riesgo a desarrollar esclerosis lateral amiotrófica.

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la muerte progresiva de las neuronas motoras. Los síntomas se presentan normalmente a partir de los 50 años, aunque existen casos donde se inician en personas más jóvenes, y la esperanza de vida tras su aparición suele ser de entre tres y cinco años, lo que pone de manifiesto la necesidad de conocer su etiología y desarrollar tratamientos lo antes posible. Diferentes estudios han demostrado que la esclerosis lateral amiotrófica tiene un componente genético importante. Existen formas hereditarias de la enfermedad pero son muy poco frecuentes y se limitan a familias aisladas. Hasta el momento, muchos estudios han abordado el análisis de las bases genéticas de la enfermedad. No obstante, todavía no han sido identificados todos los factores genéticos implicados.

El primero de los dos trabajos, dirigido por investigadores del Kings College London y  la Universidad de Utrecht, revela tres nuevos genes de riesgo para desarrollar la enfermedad: C21orf2, MOBP y SCFD1.

En este caso, el equipo utilizó información genética del Proyecto MinE y analizó la información genómica de más de 15.000 pacientes de esclerosis lateral amiotrófica y 25.000 controles para identificar y validar la implicación de C21orf2, MOBP y SCFD1 en el riesgo a desarrollar la enfermedad. En el caso de C21orf2, cuya función todavía se desconoce,  ciertas variantes aumentan el riesgo de una persona a desarrollar ELA en un 65%.

“La mayor parte de los estudios genéticos en ELA están enfocados a la forma familiar de la enfermedad,” indica Jan Veldink, profesor en la Universidad de Utretch y co-director del trabajo. “Project MinE es una aproximación innovadora para encontrar las causas genéticas de todos los casos de ELA. En este estudio hemos encontrado un total de tres regiones genómicas donde la variación genética aumenta el riesgo al ELA.” Veldink señala que posteriormente se han identificado mutaciones en C21orf2, un gen localizado en una de esas regiones, que aumentan directamente el riesgo a ELA. “Esto hace al gen C21orf2 extremadamente interesante para estudios futuros que proporcionen luz sobre los mecanismos que llevan al ELA, así como para estrategias terapéuticas futuras,” manifiesta el investigador.

El análisis genético del trabajo proporciona evidencias claras de la complejidad genética de la ELA. “Nos dice que la ELA no es el resultado de variaciones genéticas comunes en unos pocos genes que contribuyen cada una un poco al riesgo, sino que cualquiera de muchas variaciones genéticas de baja frecuencia contribuye con un riesgo elevado al desarrollo de la enfermedad,” señala Ammar Al-Chalabi, profesor en el King’s College London y co-director del trabajo. “Identificar los genes que aumentan el riesgo a la ELA nos ayudará a desarrollar nuevos tratamientos que puedan detener o mejorar los síntomas en el futuro. Cuánto más entendemos la base genética de la ELA, más cerca estamos de revelar nuevas dianas de tratamientos y terapias efectivas.”

El peso de las variantes genéticas de baja frecuencia sobre el riesgo al ELA lleva a los investigadores a plantear la necesidad de promover nuevos estudios con un mayor número de pacientes y controles, en los que se lleve a cabo un análisis completo del genoma, que permitan identificar nuevas variantes de baja frecuencia que contribuyan a la enfermedad.

El segundo trabajo, dirigido por investigadores de la Universidad de Milán, el Kings College London,  la Universidad de Utrecht y La Universidad de Massachussetts,  identifica variantes en el gen NEK1 como de riesgo para el desarrollo de ELA de tipo familiar y esporádico. En este caso, los investigadores analizaron el exoma de más de 1.000 pacientes con ELA de tipo familiar y 7.000 controles y los resultados fueron confirmados en muestras independientes. Las variantes de riesgo del gen NEK1 fueron detectadas en cerca de un 3% de los pacientes analizados.

NEK1 codifica para una proteína relacionada con la formación de los cilios, la regulación de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y la reparación del ADN. Alteraciones de estas funciones han sido asociadas a diferentes defectos neurológicos, lo que sitúa a NEK1 en un contexto propicio para intervenir en el riesgo a la ELA. Asimismo, interacciona con otras proteínas ya relacionadas con la enfermedad.

Los resultados de los dos trabajos aportan nuevas claves sobre los factores genéticos que intervienen en el desarrollo de la ELA, aspecto crítico para poder diseñar tratamientos efectivos para los pacientes. Además, ambos estudios, financiados gracias a las donaciones realizadas durante el conocido Reto del Cubo de Agua Helada, demuestran la importancia de disponer de un número de muestras elevado para poder identificar variantes genéticas con baja frecuencia pero gran peso, así como bases de datos adecuadas y son un ejemplo de colaboración internacional entre investigadores.

“El descubrimiento de NEK1 resalta el valor del ‘big data’ en la investigación de la ELA,” señala Lucie Bruijn. “El sofisticado análisis genético que ha llevado a este resultado ha sido únicamente posible debido al elevado número de muestras de ELA disponibles.” La investigadora añade que el conocido Reto del Cubo de Agua Helada permitió a la asociación de ELA invertir en el proyecto MinE’s para crear grandes repositorios con muestras de ELA diseñados para permitir este tipo de investigación y producir este tipo de resultado.”

Referencias:

van Rheenen W, et al. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet. 2016 Jul 25. doi: 10.1038/ng.3622:

Kenna KP, et al. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Gen. 2016. Doi: 10.1038/ng.3626

Fuentes:

ALS Ice Bucket Challenge Donations Lead to Significant Gene Discovery. http://www.alsa.org/news/media/press-releases/significant-gene-discovery-072516.html

New research identifies novel genes linked to motor neuron disease. http://www.kcl.ac.uk/ioppn/news/records/2016/July/New-research-identifies-novel-genes-linked-to-motor-neuron-disease.aspx