Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio publicado en Neuron acaba de identificar una mutación en el gen NR1H3 cuyos portadores tienen una probabilidad del 70% de desarrollar esclerosis múltiple. Esta primera relación de un gen concreto con la enfermedad podría abrir el camino a nuevas posibilidades terapéuticas. “Este descubrimiento es crítico para nuestro conocimiento de la esclerosis múltiple,” indica Carles Vilariño-Güell, profesor en el Departamento de Genética en la Universidad de British Columbia y director del trabajo. “Se sabe poco sobre los procesos biológicos que llevan al inicio de la enfermedad y este descubrimiento tiene un gran potencial para desarrollar nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes y no sólo los síntomas.”

La esclerosis múltiple es un desorden neurodegenerativo inflamatorio del sistema nervioso central caracterizado por la pérdida de la banda de mielina que recubre los axones de las neuronas, con la consecuente alteración de su función. Estudios familiares y genéticos, indican que además de la influencia ambiental sobre el desarrollo de la esclerosis múltiple, existen factores genéticos de riesgo que contribuyen a la enfermedad. Algunos de ellos, relacionados principalmente con características del sistema inmune, han sido identificados a través de estudios de asociación. No obstante, la influencia de los mismos es pequeña y hasta el momento no se había identificado ningún gen cuyas mutaciones confirieran un riesgo elevado para la enfermedad.

En el reciente trabajo los investigadores estudiaron la transmisión de la esclerosis múltiple en una familia con agregación de la enfermedad. El análisis inicial del genoma de algunos de los afectados reveló la presencia en ellos de una mutación en el gen NR1H3 que da lugar a un cambio de aminoácido en la proteína resultante (p.Arg415Gln).  El equipo detectó la mutación en un total de siete afectados por la enfermedad, en la familia de estudio y en otra familia independiente, todos ellos con la forma progresiva. Por contra, la mutación estaba ausente en los miembros de la familia utilizados como control, lo que señala un importante peso de la mutación en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, la penetrancia de la mutación no es completa, y su presencia no siempre es determinante de la enfermedad: tres de los portadores de las familias analizadas no manifestaban esclerosis múltiple y paralelamente, la mutación fue identificada en 21 individuos de la base de datos ExAC, lo que indica que otros factores genéticos o ambientales influyen en el desarrollo de la enfermedad.

Los investigadores observaron que las mutaciones patológicas en NR1H3 son muy poco frecuentes, y únicamente responsables de una pequeña proporción de los casos de esclerosis múltiple. Por esta razón, decidieron investigar si la variabilidad en el gen podía afectar al inicio o avance de la enfermedad en los pacientes que no tuvieran mutaciones graves en NR1H3, que comprometieran de forma grave la función de la proteína resultante. Para ello, evaluaron el efecto de variantes comunes en NR1H3 en el riesgo de la enfermedad, encontrando un polimorfismo en el gen que confiere un riesgo aumentado a desarrollar la forma progresiva.

El gen NR1H3 codifica para un receptor nuclear, LXRA, que forma parte de un complejo proteico que controla la regulación de la transcripción de genes relacionados con la homeóstasis de los lípidos, la inflamación y la inmunidad innata.  La mutación p.Arg415Gln se localiza en una posición conservada de la proteína, e interfiere con su función. Los investigadores plantean que en los pacientes portadores de la mutación, cuando se produce daño sobre las vainas de mielina se genera una respuesta inflamatoria intensificada, debido a que con la función de LXRA alterada, el sistema inmune innato no puede suprimir la expresión de mediadores proinflamatorios.

Los resultados del trabajo abren un camino para el diseño de tratamientos para la esclerosis múltiple a través de la ruta molecular en la que interviene el receptor nuclear LXRA. En la actualidad, ya se están desarrollando fármacos dirigidos a su regulación en otras enfermedades, principalmente cardiovasculares, debido a su participación en la homeóstasis del colesterol. En el caso de superarse algunos de los efectos negativos de estos fármacos, la obtención de terapias para la esclerosis múltiple que proporcionen alivio sintomático y frenen la progresión, podría verse acelerada de forma significativa. “Todavía es pronto y hay mucho que probar, pero si somos capaces de redirigir algunos de estos fármacos experimentales, se podría reducir el tiempo necesario para desarrollar tratamientos dirigidos para la esclerosis múltiple,” manifiesta Vilariño-Güell.

Referencia: Wang Z, et al. Nuclear Receptor NR1H3 in Familial Multiple Sclerosis. Neuron. 2016. Doi: 10.1016/j.neuron.2016.04.039

Fuente: First gene mutation explaining development of multiple sclerosis found. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-06/cp-fgm052516.php