Una nueva clase de moléculas activadoras del sistema inmunitario despierta la inmunidad antitumoral al atacar las propias defensas del tumor.
La inmunoterapia, que aprovecha el propio sistema inmunitario de nuestro organismo para combatir el cáncer, ha revolucionado la oncología moderna. Sin embargo, a pesar de su éxito en varios tipos de cáncer, muchos pacientes siguen sin responder al tratamiento o sufren recaídas más adelante. Como resultado, diferentes investigadores buscan formas de determinar cómo el cáncer desactiva la respuesta inmunitaria, para volverla a activar en ese mismo lugar.
Un nuevo estudio del Instituto Weizmann de Ciencias, publicado en Cell, sugiere que la solución podría estar en las propias defensas del tumor. El estudio se centra en los macrófagos, células grandes que desempeñan funciones esenciales en todos los tejidos del cuerpo, pero que, cuando se encuentran en el microambiente tumoral, a menudo comienzan a colaborar con el cáncer. “Durante años hemos sabido que, en el cáncer, los macrófagos pueden ser tanto el problema como la solución”, afirma el profesor Ido Amit, director del Centro de Investigación en Inmunoterapia del Instituto Weizmann. “Los tumores los secuestran para suprimir las respuestas inmunitarias y promover su propio crecimiento. Nuestro objetivo ha sido reeducar estas células en lugar de eliminarlas”.
En estudios anteriores, el equipo de Amit y otros habían identificado un subgrupo de macrófagos convertidos en aliados del tumor que están particularmente involucrados en la supresión de la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Su característica definitoria es la expresión inusualmente alta de un receptor llamado TREM2, que coordina su actividad antiinmunitaria. Los pacientes cuyos tumores se alían con estos macrófagos no responden bien al tratamiento y tienden a tener tasas de supervivencia más bajas.
MiTE: un nuevo tipo de molécula para atacar al escudo del tumor
En el nuevo estudio, un equipo dirigido por Michelle von Locquenghien, la Dra. Pascale Zwicky y el Dr. Ken Xie, del laboratorio de Amit, diseñó moléculas biológicas destinadas a reconducir a los macrófagos rebeldes: un nuevo tipo de anticuerpos que despiertan la inmunidad antitumoral del paciente bloqueando simultáneamente los macrófagos que expresan TREM2 y provocando que otras células inmunitarias ataquen al cáncer. Esto último se consigue exponiendo las células inmunitarias a una proteína activadora llamada citocina. Los investigadores denominaron a esta nueva clase de moléculas activadoras del sistema inmunitario MiTEs (abreviatura de inmunocitoquinas dirigidas a células mieloides y potenciadores de las células T y células asesinas naturales).
Un reto clave era evitar efectos secundarios graves. Cuando el sistema inmunitario se activa con demasiada intensidad en todo el cuerpo, no siempre es capaz de distinguir entre amigos y enemigos, y puede destruir tanto tejido sano como tumores. Para evitar que esto sucediera, los investigadores recurrieron a una ingeniosa estrategia de ingeniería. Consiguieron equipar a los MiTE con máscaras moleculares incorporadas que mantienen silencioso el componente activador, la citocina IL-2, mientras las moléculas circulan por el cuerpo en su camino hacia el tumor.
Solo cuando los MiTE entran en el tumor, esta máscara molecular es eliminada por enzimas especiales que solo se encuentran en el lugar del tumor, lo que permite que la citocina se active donde es necesario, de modo que la respuesta inmunitaria se desencadena exclusivamente dentro de los tumores.
“La doble función de los MiTE les permite atacar el tumor desde múltiples ángulos inmunitarios a la vez”, explica von Locquenghien. “Estas moléculas están diseñadas para convertir tanto a los aliados del tumor como a su entorno supresor en su talón de Aquiles”.
Zwicky destaca el potencial de este enfoque para mejorar el tratamiento del cáncer, especialmente porque actúa a través de vías inmunitarias comunes a muchos tipos de cáncer, en lugar de hacerlo a través de antígenos específicos del tumor. “Dado que los MiTE actúan a través de mecanismos inmunitarios presentes en muchos pacientes y tipos de cáncer, tienen el potencial de ser ampliamente aplicables”, afirma.
Hacia terapias para remodelar el microambiente del tumor
El avance ha sido posible gracias a tecnologías y métodos avanzados, como el uso de big data y la transcriptómica espacial, una técnica que revela dónde están activos los genes en un tejido. “Cartografiamos la arquitectura inmunitaria espacial en tumores humanos con una resolución a nivel de célula individual y descubrimos que los macrófagos portadores de TREM2 solían estar situados muy cerca de células asesinas inmunitarias que parecían agotadas”, explica Xie. “Esa información espacial nos llevó a diseñar moléculas biológicas que pudieran bloquear los macrófagos inmunosupresores y, al mismo tiempo, enviar una señal de activación localizada a las células asesinas, estimulándolas para que atacaran el tumor y minimizando los daños colaterales”.
Esta aproximación ejemplifica una tendencia creciente en la inmunología del cáncer: diseñar terapias que remodelen el microambiente tumoral en lugar de centrarse únicamente en destruir las células cancerosas. “El futuro de la inmunoterapia reside en combinar la seguridad con la precisión, reprogramando el ecosistema inmunitario desde el interior en lugar de atacar directamente a las células cancerosas”, afirma Amit.
En estudios realizados con ratones, los MiTE provocaron la reducción de los tumores y desencadenaron una remodelación inmunitaria generalizada tanto en los macrófagos como en las células asesinas inmunitarias. Cuando se probaron en muestras de tejido de carcinoma de células renales derivadas de pacientes, provocaron una fuerte activación inmunitaria, incluido el despertar de las células inmunitarias asesinas.
Próximos pasos y perspectivas futuras
Para dar un paso más hacia la aplicación clínica de los MiTE, los científicos tienen previsto evaluar su seguridad a largo plazo y seguir explorando combinaciones con terapias existentes, como la quimioterapia y la radioterapia. Los resultados preliminares sugieren que los MiTE actúan de forma sinérgica con los inhibidores de puntos de control existentes, amplificando la respuesta inmunitaria general.
Los hallazgos proporcionan un modelo para una nueva generación de inmunoterapias seguras y programables capaces de superar la resistencia a los tratamientos actuales en un amplio espectro de neoplasias malignas. “Nuestro trabajo demuestra que, al comprender los mecanismos de defensa propios del tumor, podemos convertirlos en oportunidades”, concluye Amit. “Con los MiTE, es posible que hayamos encontrado una forma de convertir el escudo del tumor en el arma que lo derrota”.
Artículo científico
von Locquenghien M, et al. Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy. Cell. 2025 Nov 19:S0092-8674(25)01235-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.030
