Diseñada una molécula con potencial para tratar dos trastornos genéticos diferentes causados por expansiones del ARN

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Instituto Scripps han diseñado una molécula pequeña capaz de neutralizar el ARN tóxico responsable de la distrofia miotónica de tipo 1 y la distrofia de Fuchs. Los resultados del trabajo, que ha sido publicado en Cell Chemical Biology abren una vía de investigación terapéutica para los más de 40 trastornos genéticos causados por expansiones de ARN.

expansiones del ARN
La nueva molécula, denominada 2b, detecta las expansiones CUG responsables de la distrofia miotónica de tipo1 y la distrofia de Fuchs y mejora los defectos que ocasionan en modelos celulares.

El equipo dirigido por Matthew Disney ha diseñado, a través de aproximaciones informáticas, una molécula orgánica que se une de forma específica a las expansiones CUG del ARN características de las células afectadas por distrofia miotónica de tipo 1 y la distrofia de Fuchs. Ambas enfermedades comparten el mismo mecanismo patológico: una expansión anómala de repeticiones CUG en un gen codificante. Esta expansión se vuelve tóxica para la célula al generar estructuras que secuestran ciertas proteínas y evitan que ejerzan su función. En el caso de la distrofia miotónica la expansión se produce en la región terminal del ARN transcrito del gen DMPK, mientras que en la distrofia de Fuchs se produce en un intrón del gen TCF4.

La nueva molécula, denominada 2b, detecta  las expansiones CUG responsables de ambas enfermedades y mejora los defectos  que ocasionan, tanto en células de pacientes como en un modelo en ratón de la distrofia miotónica.  Investigando ambos escenarios el equipo ha encontrado que 2b actúa de forma diferente en las dos enfermedades, en función de dónde se localiza la expansión de repeticiones. En el caso de la distrofia miotónica de tipo 1 la molécula 2b evita el secuestro (y consecuente pérdida de función) de la molécula MBNL1 por la expansión en la región terminal del gen DMPK. En el caso de la distrofia de Fuchs 2b impide que el intrón donde se produce la expansión sea retenido y favorece su eliminación facilitando la correcta expresión del gen.

Los resultados del trabajo muestran que una única molécula puede ofrecer beneficio terapéutico a diferentes enfermedades causadas por expansiones tóxicas en el ARN. Los investigadores plantean la utilización de moléculas pequeñas que se unen a estructuras concretas de ARN como alternativa a aproximaciones basadas en oligonucleótidos o ARNs de interferencia en el tratamiento de enfermedades causadas por expansiones del ARN.

Los oligonucleótidos o ARNs de interferencia se unen por complementariedad al ARN diana y suelen diseñarse a partir de la secuencia del gen afectado y no la repetición patológica. Esto implica un diseño por cada enfermedad. Sin embargo, las moléculas dirigidas a las estructuras tóxicas de ARN ofrecen la ventaja de poder dirigirse a diferentes enfermedades.   “Este estudio sienta una base para el desarrollo de fármacos que pueden dirigirse a múltiples enfermedades de repeticiones de expansiones a través de su acción compartida sobre estructuras anómalas en sus ARNs,” señala Matthew Disney, profesor en el Instituto Scripps de Investigación y director del estudio.

Artículo original: Angelbello AJ, et al. A Small Molecule that Binds an RNA Repeat Expansion Stimulates Its Decay via the Exosome Complex. Cell Chemical Biology. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.007

Fuente: Two-birds-one-stone strategy shows promise in RNA-repeat expansion diseases. https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2020/20201106-disney-rna.html

 

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