Amparo Tolosa, Genotipia

Los estudios genómicos empiezan a proporcionar genes candidatos cuya variación podría influir en el desarrollo de la COVID-19.

COVID-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus no afecta a todos por igual. Algunas personas apenas presentan síntomas, mientras que otras enferman gravemente y pueden incluso morir. Resolver por qué unas personas son más vulnerables que otras ha sido objeto de múltiples investigaciones desde el inicio de la pandemia. El objetivo de todas ellas: poder identificar a aquellos con mayor riesgo y mejorar la prevención o tratamiento de la enfermedad.

En mayor o menor grado, los genes influyen en múltiples aspectos de nuestra salud. No es de extrañar por tanto que decenas de investigadores estén estudiando si existen factores genéticos implicados en la mayor o menor susceptibilidad a COVID-19 o en el desarrollo de formas más graves de la enfermedad. Y tampoco es de extrañar que la comunidad científica, los medios de comunicación y el público general estén atentos a cualquier información sobre este tema.

Los primeros resultados preliminares apuntaban a APOE

Los primeros resultados de una posible relación entre factores genéticos y la gravedad de COVID-19 se publicaron el pasado 26 de mayo en una nota corta de la revista The Journals of Gerontology. Este estudio, realizado en la Universidad de Exeter, planteaba que una forma del gen APOE, previamente relacionada con la demencia, estaba asociada a la mayor severidad de la enfermedad infecciosa.

Los investigadores responsables del trabajo utilizaron la información disponible en el Biobanco de Reino Unido para estimar las frecuencia de las variantes de APOE en 622 pacientes con COVID-19 grave (ingresados y positivos para  COVID-19 al inicio de la epidemia, cuando solo se hacía pruebas a los casos más severos) así como en 300 000 personas que habían obtenido negativo o a las que no se había hecho prueba. El equipo estimó que las personas que tienen dos copias de la variante e4 del gen APOE tienen un mayor riesgo a desarrollar formas graves de COVID-19, independientemente del sexo, edad u otras variables como la diabetes, enfermedades cardiovasculares o demencia.

Los resultados del trabajo no convencieron a todos. Algunas características de la muestra utilizada, como el hecho de que la última fecha de análisis de historiales clínicos fuera de 2017,  no eliminaban por completo la posibilidad de que el efecto de APOEe4 fuera independiente de su papel en la demencia, que por sí misma es uno de los principales factores de riesgo para COVID-19. A esto se añadía que el número de personas con las dos copias de APOEe4 que habían obtenido un positivo en la prueba de COVID-19 era muy reducido, por lo que algunos expertos recomendaron tomar los datos con precaución. “A pesar del gran tamaño del grupo de estudio, solo 37 personas con el gen de riesgo han dado positivo para COVID-19 y debemos ser cuidadosos sobre las conclusiones que hacemos de estos números tan pequeños”, destacaba Carol Routledge, directora de Investigación en  Alzheimer´s Research UK. La investigadora, que no había participado en el trabajo, también señalaba que los resultados podían no ser relevantes para todas las poblaciones, ya que los participantes del estudio pertenecían a población de ascendencia europea.

En definitiva, el trabajo de la Universidad de Exeter no permite establecer conclusiones definitivas, pero sí plantea una posible vía de estudio que deberá ser evaluada en mayor profundidad.

El posible papel de los grupos sanguíneos, también por confirmar

Los siguientes indicios de una posible relación entre factores genéticos y la gravedad de COVID-19, publicados hace unos días, son especialmente interesantes: apuntan a una posible relación entre tener el grupo sanguíneo O y el menor riesgo a la enfermedad.

En un estudio preliminar, realizado con muestras procedentes de Italia y España, un equipo de investigadores internacionales ha analizado más de ocho millones de posiciones variables del genoma en 1610 pacientes graves de COVID-19  y 2205 controles y ha identificado dos regiones donde parece haber diferencias entre ambos grupos. La primera de ellas se corresponde a la zona donde se localizan los genes responsables del sistema de grupo sanguíneo ABO. Para esta región, el análisis indica que las personas con grupo sanguíneo A presentan un mayor riesgo a tener fallo respiratorio en COVID-19 mientras que las personas con grupo sanguíneo O presentan un efecto protector. En la segunda región identificada, que muestra mayor relación con COVID-19, se localizan 6 genes potencialmente candidatos. Entre ellos destacan el gen SLC6A20, que codifica para una proteína que interacciona con la enzima que actúa como puerta de entrada del virus a las células, y el gen CXCR6, que codifica para un receptor de quimiocinas que regula la función de linfocitos T CD8 residentes en el pulmón.

Los resultados son muy interesantes y en este caso, los pacientes con enfermedad COVID-19 grave estaban mejor definidos (en el artículo de APOEe4 se consideraba graves a los que eran hospitalizados), algo muy importante para identificar factores genéticos relacionados. No obstante, de momento deben considerarse como indicios. ¿Por qué? Principalmente porque esta información procede de un preprint, una versión preliminar de artículo científico que todavía no ha sido revisado por otros expertos. Es cierto que los resultados apoyan otro preprint (otra versión preliminar) publicado en  marzo, un estudio clínico que planteaba una relación entre el grupo sanguíneo y la susceptibilidad a COVID-19. Además, la empresa 23andme, que utiliza su gran base de datos para estudiar la vulnerabilidad a COVID-19, ha publicado en su blog resultados, también preliminares, que apuntan a un efecto protector del grupo sanguíneo O. No obstante, dos preprints y un blog no pueden considerarse evidencias científicas confirmadas. Son preliminares.

ACTUALIZACIÓN 18-06-2020: La versión final del trabajo donde se identifican dos regiones del genoma relacionadas con la gravedad de los síntomas de COVID-19 ha sido publicada en el New England Journal of Medicine. Esta versión ya ha sido revisada por expertos, que han evaluado su rigor y calidad de los datos.

Los preprints en estudios sobre COVID-19

Investigar requiere tiempo. Plantear hipótesis, recoger datos, analizarlos, interpretarlos y contrastar las hipótesis para corregirlas o elaborar otras nuevas… La obtención de resultados y conclusiones no es inmediata. Además, para que estos resultados se hagan públicos y lleguen a la comunidad científica lo habitual es publicarlos en forma de artículo en una revista científica. La oficina editorial de la revista se encarga de que expertos en el tema evalúen el rigor y resultados del trabajo, por lo que el proceso editorial añade más tiempo. El sistema de revisión por pares no es perfecto y tiene sus limitaciones. Sin embargo, es el mejor método del que se dispone para garantizar la calidad de los trabajos.

Debido al largo camino que supone publicar un trabajo científico, desde hace unos años existe una parada intermedia donde los investigadores pueden depositar su manuscrito de forma pública mientras esperan su publicación en una revista científica. En el caso de los temas de biología y medicina, los repositorios bioRxiv y medRxiv permiten, no solo que los investigadores den a conocer sus resultados sino que otros investigadores puedan disponer de información que puede ser relevante para su trabajo. Teniendo en cuenta siempre que son preprints y no publicaciones definitivas. De hecho, los comentarios o valoraciones que los autores reciben pueden influir en versiones posteriores.

En el caso de los factores genéticos que influyen en COVID-19, la publicación de resultados preliminares puede ayudar a dirigir el trabajo de otros investigadores que trabajan en el mismo tema. Por ejemplo, dados los resultados preliminares disponibles en medRxiv sobre la relación entre los grupos sanguíneos y la gravedad de COVID-19, los investigadores que tratan de buscar factores genéticos relacionados con la enfermedad querrán comprobar si esa relación se mantiene en sus muestras. En este sentido, los preprints pueden contribuir a que la ciencia avance. Y también podrían contribuir a que se descarten hipótesis o líneas de trabajo cuando no se pueden reproducir los datos. No obstante, conviene recordar que los resultados presentados en preprints no tienen el peso suficiente como para ser considerados de referencia para la práctica clínica. Su carácter provisional se menciona de forma explícita al inicio de cada uno de ellos.

ACTUALIZACIÓN 18-06-2020: Tras publicarse la versión final del trabajo donde se identifican dos regiones del genoma relacionadas con la gravedad de los síntomas de COVID-19 en el New England Journal of Medicine ya podemos empezar a considerar la potencial relevancia de los resultados en la práctica clínica.

Pero entonces, ¿hemos avanzado algo respecto a los factores genéticos que influyen en el desarrollo de COVID-19?

Sí. Desde el inicio de la pandemia hasta ahora se han ido generando muchos datos. Lamentablemente, el número de pacientes ha ido aumentando. No obstante, eso mismo ha facilitado la adquisición de un número considerable de valiosas muestras, la materia prima para la investigación. La disponibilidad de muestras y su correcta caracterización es un paso crítico para los estudios genéticos. Cuantas más muestras caracterizadas tengan los investigadores, mayor será su capacidad para obtener asociaciones genéticas. Solo eso, ya representa un importante avance.

En cuanto a los resultados, de momento, lo que tenemos son pistas, más o menos fuertes. Tenemos candidatos. Estudios futuros deberán confirmar (o refutar) que las variantes identificadas en los estudios preliminares están relacionadas con COVID-19 y si las conclusiones que se obtengan pueden ser extrapoladas a diferentes poblaciones o pueden llegar a utilizarse en la práctica clínica para detectar a aquellos más vulnerables a la enfermedad. Una vez identificados los posibles genes implicados, el siguiente paso será determinar el mecanismo biológico mediante el que influyen sobre la COVID-19. De este modo, la información obtenida también podrá ser utilizada para  plantear formas de prevenir o tratar la enfermedad.

Además de evaluar el posible papel de APOEe4 y la relevancia de los resultados obtenidos respecto a los grupos sanguíneos, una línea interesante será la de SLC6A20, gen que codifica para una proteína que interacciona con ACE-2. El coronavirus SARS-Cov-2, responsable de producir COVID-19, entra en las células a través de la unión de una proteína viral con ACE-2, por lo que ACE-2 se considera un elemento clave en la investigación de posibles estrategias frente al virus. Dado que hasta el momento no se ha identificado ninguna variación genética en ACE-2 relacionada con la susceptibilidad al virus o a las formas más graves de COVID-19, resulta muy atractivo preguntarse si las variaciones en las proteínas que interaccionan con ACE2 influirán en su función. O si cambios en el gen CXCR6 afectarán a la respuesta del sistema inmunitario a la infección. De momento, su papel (si lo tienen) se desconoce.

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