Más de 850 000 genomas para identificar los factores genéticos que intervienen en las migrañas

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Un estudio genómico con más de 850 000 participantes ha facilitado la identificación de 123 regiones genéticas relacionadas con la migraña. Los resultados del trabajo, publicado en Nature Genetics, indican que los diferentes tipos de migraña tienen factores genéticos propios y compartidos y refuerzan la concepción de la migraña como un trastorno neurovascular. Además, aportan nuevas vías de investigación terapéutica.

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La migraña es un trastorno neurovascular en el que intervienen factores genéticos y ambientales. Imagen: Pixabay.

Millones de personas en todo el mundo se ven afectadas por la migraña, un trastorno con gran impacto en la calidad de vida que se caracteriza por un dolor de cabeza  que puede causar sensación pulsante y suele ir acompañado de otros síntomas como náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz y/o al sonido.

Los mecanismos biológicos que intervienen en el desarrollo de la migraña no están completamente definidos. Por una parte, existe cierto debate sobre si se trata de un trastorno de origen neuronal, vascular o una combinación de ambos. Por otra, como enfermedad compleja, se estima que ella que intervienen tanto factores ambientales (como el estrés, los estímulos sensitivos o un el esfuerzo físico intenso), como genéticos, de los que todavía se desconocen muchos.

El Consorcio Internacional de Genética del Dolor de Cabeza, constituido por investigadores de instituciones de Europa, Australia y EE.UU. lleva años abordando la identificación de los factores genéticos que intervienen en la migraña, a través de estudios genómicos y funcionales.

Sus últimos resultados, publicados recientemente en Nature Genetics, han ampliado notablemente el número de regiones del genoma relacionadas con la migraña y responden a algunas de las dudas relacionadas con el origen de la enfermedad y las características de sus subtipos.

Estudios genómicos para resolver el puzle genético de la migraña

Los investigadores han realizado el mayor estudio de asociación de genoma completo relacionado con la migraña hasta la fecha. Para ello han analizado y comparado los genomas de 102 084 personas con migraña y 771 257 controles, procedentes de cinco colecciones diferentes. El estudio incluye muestras utilizadas en anteriores trabajos, pero amplia en un 71% el número de participantes con migraña.

A través del análisis genómico el equipo ha identificado 123 regiones del genoma que confieren riesgo a la migraña, 86 de las cuales no se habían descrito en estudios anteriores. Dentro de estas regiones, los investigadores apuntan a 73 genes, situados en 46 regiones, como principales candidatos y destacan los genes MRC2 y MHACTR1 como aquellos con mayor evidencia a partir de la localización de las señales genéticas con mayor asociación a la migraña y su impacto en la expresión génica.

Subtipos de migraña comparten factores moleculares

Lose resultados del trabajo aportan información relevante sobre las bases moleculares de los diferentes tipos de migraña: con y sin aura.

Al comparar los genomas de las personas que experimentan migraña de un tipo las de otro, los investigadores han encontrado que los principales tipos de migraña comparten ciertos factores de riesgo genéticos.

Además, cada tipo presenta variantes de riesgo específicas que no se detectan en el otro tipo. Por ejemplo, tres de las principales variantes de riesgo, localizadas en los genes HMOX2, CACNA1A y MPPED2 están asociadas con la migraña con aura, pero no suelen estar presentes en los casos de migraña sin aura. Otras variantes, como las relacionadas con el gen LRP1, por el contrario, aunque no específicas de la migraña sin aura, parecen conferir mayor riesgo a esta que al tipo de migraña con aura.

La migraña como trastorno neurovascular

El trabajo también aporta información relacionada con el origen de la migraña. Los investigadores han encontrado que algunas de las señales genéticas asociadas a la migraña se corresponden a genes que se expresan intensamente en la aorta y arterias tibiales y coronarias (en tipos celulares y tejidos relacionados previamente con migraña sin aura), así como en algunos tipos celulares nerviosos, un tipo de célula del sistema digestivo, un tipo celular del tejido muscular y otro en tejido ovárico.

Estos resultados apoyan la teoría de que la migraña surge como combinación de eventos vasculares y mecanismos de origen nervioso. Además, el haber encontrado una señal cerca de genes que se expresan en ovario, ofrece un interés especial que deberá ser analizado con mayor detalle ya que la incidencia de la migraña es mayor en mujeres y se ha sugerido que los cambios hormonales pueden influir en su aparición, así como en la intensidad de los síntomas.

Implicaciones para el tratamiento de la migraña

Los resultados del trabajo tienen relevancia para el desarrollo de soluciones terapéuticas. Dos de las nuevas regiones genómicas identificadas como de riesgo para la migraña contienen genes relacionados directamente con fármacos recientemente desarrollados para la migraña por lo que los investigadores estiman que otras regiones identificadas podrían derivar en futuros tratamientos.

“Estas dos nuevas asociaciones cerca de genes que ya son diana de fármacos para la migraña efectivos sugieren que podría haber otras dianas de fármacos potenciales entre estas nuevas regiones genómicas y proporcionan una clara razón para realizar estudios genéticos futuros de incluso mayor tamaño”, señala Matti Pirinen, investigador del Instituto de Medicina Molecular de Finalndia en la Universidad de Helsinki y director del trabajo.

Una de las regiones de riesgo incluye los genes CALCA y CALCB, que codifican para el péptido CGRP (péptido asociado al gen de la calcitonina) cuyos niveles aparecen elevados durante los ataques de migraña. Anticuerpos frente a este péptido han mostrado resultados positivos y son especialmente prometedores para los pacientes que no respondían a otros tratamientos.

Además, otra región de riesgo contiene al gen HTR1F, que codifica para un receptor de serotonina, utilizado como diana del fármaco lasmiditán, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para el tratamiento sintomático de la migraña.

Referencia: Hautakangas, H., Winsvold, B.S., Ruotsalainen, S.E. et al. Genome-wide analysis of 102,084 migraine cases identifies 123 risk loci and subtype-specific risk alleles. Nat Genet 54, 152–160 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00990-0

Fuentes:

Manual de práctica clínica en Cefaleas. https://www.sen.es/pdf/2020/ManualCefaleas2020.pdf

Largest genetic study of migraine to date reveals new genetic risk factors. http://www.headachegenetics.org/news/largest-genetic-study-migraine-date-reveals-new-genetic-risk-factors

 

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