Factores que influyen en los errores de la transcripción
Amparo Tolosa, Genotipia

Las células humanas priorizan la fidelidad de la transcripción de unos ARNs sobre otros, concluye un reciente estudio que ha analizado en detalle los errores que se producen durante la transcripción. El trabajo, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, indica que las neuronas de algunas regiones cerebrales son especialmente sensibles a este tipo de errores por lo que estos podrían tener un papel relevante en el desarrollo de trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer.

La transcripción del ADN en las diferentes especies del ARN es un paso esencial para transformar la información genética en proteínas o elementos reguladores de la actividad génica. La fidelidad con la que se lleva a cabo este proceso tiene, por lo tanto, especial relevancia por su potencial impacto sobre la función de los genes y el correcto funcionamiento de las células. Por ejemplo, mutaciones producidas al copiar el ADN en ARN pueden derivar en la producción de proteínas tóxicas o en su plegamiento erróneo. Curiosamente, sin embargo, es un aspecto de la expresión de los genes que no ha sido ampliamente estudiado.

Para conocer mejor cuántos fallos se producen en la transcripción en las células humanas y qué factores pueden influir en este proceso, investigadores de la Universidad del Sur de California, la Universidad del Estado de Arizona y otras instituciones han registrado el número de errores que se producen durante la transcripción en células madre embrionarias humanas y en un modelo en ratón.

El estudio, publicado en la revista PNAS, proporciona una estimación de la fidelidad de la transcripción en las células humanas, al tiempo que identifica diferentes características genéticas y epigenéticas que modulan la tasa de errores en la transcripción, así como mecanismos relacionados que afectan al desarrollo de enfermedades como el Alzheimer.

“Estos experimentos proporcionan un conocimiento sin precedentes sobre la fidelidad de la expresión génica y los mecanismos moleculares sobre los que se sienta el dogma central de la vida”, señalan los investigadores en el estudio.

Factores que afectan a la fidelidad de la transcripción

En primer lugar, el equipo monitorizó los cambios en la transcripción que se producen en células madre embrionarias humanas. Este análisis reveló alrededor de 101000 errores en la transcripción distribuidos en los diferentes tipos de ARN.

A continuación, para identificar los diferentes factores que controlan la tasa de error de la transcripción los investigadores consideraron por separado las diferentes ARN polimerasas. El equipo encontró que las ARN polimerasas con menor tasa de error son la RNAPI y la RNAPII, seguidas de la RNAPIII y la RNA polimerasa de las mitocondrias. Además, detectaron que la RNAPII comete menos errores al transcribir genes que codifican proteínas y microARNs que cuando transcriben otros ARNs.

Otro factor genético que puede influir en la fidelidad es la propia secuencia del ADN. Por ejemplo, cuando la siguiente base a añadir en el ARN es una pirimidina (C o U), la tasa de error tiende a ser menor que en el caso de una purina (A o G). Esto podría ser debido a que la incorporación de las pirimidinas es ligeramente más lenta y por lo tanto la polimerasa tiene más tiempo para corregir cualquier posible error. En este último caso se ha observado que cuánto más rápida es una polimerasa, mayor es la tasa de errores que tiene.

Estos resultados indican que las células pueden priorizar la fidelidad de transcritos específicos. En este aspecto los investigadores plantean dos mecanismos. Por una parte el ensamblaje de la ARN polimerasa II, con o sin factores de fidelidad y por otra, la alteración de la velocidad de síntesis del ARN.

En cuanto a los factores epigenéticos, al cruzar la información relativa a los errores en la transcripción con modificaciones epigenéticas registradas para las células humanas utilizadas el equipo encontró una correlación entre ciertas modificaciones epigenéticas de las histonas relacionadas con la actividad génica y ciertos errores en la transcripción. Al analizar en detalle estos cambios los investigadores encontraron datos que apoyan la hipótesis de que la velocidad de la elongación de la transcripción influye en la fidelidad de la transcripción. La accesibilidad al ADN también influye. Cuanto más accesible es el ADN y mayor la expresión, mayor es la tasa de error.

Además, al investigar el papel de diversas proteínas de unión al ADN sobre la transcripción, el equipo detectó que BRCA1, conocido supresor de tumores con un papel relevante en la reparación del ADN, también mejora la fidelidad de la transcripción a través de su papel de prevención de ciertos daños en el ADN.

Mayor vulnerabilidad a los errores en ciertas regiones cerebrales

Por último, los investigadores utilizaron un modelo en ratón para analizar la distribución de los errores de la transcripción en diferentes tejidos.

En este caso, el equipo encontró una mayor frecuencia de errores en regiones específicas del cerebro relacionadas con la patología de la enfermedad de Alzheimer. Este resultado, unido a la mayor tasa de errores encontrada en ciertas regiones de los genes APP y UBB (relacionados con la formación de depósitos de proteína amiloide que caracterizan a la enfermedad) sugiere que los errores de la transcripción podrían tener un papel en el desarrollo del Alzheimer, contribuyendo a generar proteínas que que no se pueden plegar adecuadamente y terminan siendo tóxicas para las células. Estudios futuros deberán profundizar en estos resultados y determinar su impacto.

Artículo científico: Chung C, et al. The fidelity of transcription in human cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 31;120(5):e2210038120. doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2210038120

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