Familia génica ADAMTS y sensibilidad a la quimioterapia en el cáncer de ovario
Amparo Tolosa, Genética Médica News
Investigadores del MD Anderson Cancer Center han encontrado que ciertas mutaciones en la familia génica ADAMTS contribuyen a la respuesta al tratamiento y evolución del cáncer de ovario sin la participación de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2.
En las pacientes con cáncer de ovario la resistencia a la quimioterapia constituye la principal causa de recaída y desenlace fatal. Aunque en general, las pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 responden mejor al tratamiento quimioterapéutico basado en compuestos del platino, no suponen el total de las pacientes con sensibilidad a dicha terapia, por lo que se asume que debe de haber más factores implicados.
En un intento de identificar la variabilidad genética implicada en la respuesta al tratamiento del cáncer de ovario, los investigadores del MD Anderson Cancer Center analizaron el exoma completo, o parte codificante del genoma, de 210 pacientes con carcinoma seroso de ovario, uno de los tipos de cáncer de ovario con peor pronóstico. Los investigadores encontraron que 23 de las muestras de cáncer de ovario de pacientes que habían mostrado sensibilidad a la quimioterapia contenían mutaciones en algunos de los genes pertenecientes la familia génica ADAMTS (Desintegrina y Metaloproteinasa con Motivos Trombospondina, en sus siglas en inglés). Además la presencia de mutaciones estaba asociada a las muestras que presentaban un mayor número de mutaciones somáticas, adquiridas durante la evolución del cáncer en otros genes. La relación entre las mutaciones y la sensibilidad a la quimioterapia se mostraba independiente de la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2,
A continuación, los investigadores validaron el carácter predictivo de la presencia de mutaciones en 8 de los miembros de la familia ADAMTS en una muestra independiente, formada por 302 muestras de cáncer de ovario diferentes. En esta nueva cohorte, 30 casos presentaban mutaciones en genes de la familia génica. De estos, todos de los que se disponía de información sobre la respuesta al tratamiento con aluminio mostraron sensibilidad al mismo. Es decir, ninguna paciente con mutaciones en los genes ADAMTS en el tumor había desarrollado resistencia a la quimioterapia.
Las funciones conocidas de la familia ADAMTS de metaloproteasas (proteínas que contienen un metal, en este caso, zinc, y que se encargan de cortar otras proteínas) son variadas y participan en distintos procesos como la adhesión o migración celular. Aunque los mecanismos de su influencia sobre la sensibilidad a la quimioterapia basada en platino no están claros todavía, los investigadores, sugieren que pueden ser similares a los de los genes BRCA. Los tratamientos basados en platino crean roturas en el ADN. Las células que tienen un mayor número de mutaciones -como las que contienen mutaciones en los miembros de la familia ADAMTS identificados- tienen mayores dificultades para reparar su ADN y ven aumentada su sensibilidad a la apoptosis inducida por los daños causados por platino.
Los resultados obtenidos en el trabajo tienen importantes implicaciones clínicas ya que podrían contribuir a identificar mejor en qué pacientes la enfermedad es sensible a los tratamientos habituales, así como facilitar el diseño de ensayos clínicos, en los que tan importante es disponer de grupos de pacientes homogéneos.
Referencia: Liu X, et al. Association of Somatic Mutations of ADAMTS Genes With Chemotherapy Sensitivity and Survival in High-Grade Serous Ovarian Carcinoma. JAMA Oncol. 2015. June 11. Doi: 10.1001/jamaoncol.2015.1432
