Investigadores del IRB Barcelona han desvelado el mecanismo por el cual un fármaco experimental es capaz de bloquear a proteínas intrínsecamente desordenadas, consideradas hasta ahora “inabordables”.
El estudio, publicado en Science Advances, muestra que el fármaco no actúa sobre la proteína aislada, sino que aprovecha el momento en que estas se agrupan transitoriamente en pequeños complejos (oligómeros).
Las proteínas intrínsecamente desordenadas son proteínas que no tienen una estructura fija y, por eso, se han considerado durante años dianas casi inabordables para el desarrollo de fármacos. Sin embargo, estas proteínas desempeñan un papel clave en numerosas enfermedades, desde distintos tipos de cáncer hasta trastornos neurodegenerativos, lo que ha limitado durante mucho tiempo las opciones terapéuticas disponibles para tratarlas.
Ahora, un equipo del IRB Barcelona, liderado por el Dr. Xavier Salvatella, ha conseguido explicar cómo actúa un fármaco capaz de unirse a una de estas proteínas desordenadas, desvelando un mecanismo que abre nuevas vías para el diseño de terapias. El trabajo se ha publicado en la revista Science Advances y muestra que la clave no está en la proteína aislada, sino en un estado transitorio que aparece cuando varias copias de la proteína empiezan a agruparse.
“Durante mucho tiempo se ha pensado que estas proteínas eran imposibles de abordar porque no tienen una estructura estable. Nuestro estudio demuestra que, en determinados momentos, sí adoptan conformaciones más organizadas, y que esas ventanas de oportunidad pueden aprovecharse para el desarrollo de nuevos tratamientos”, explica el Dr. Xavier Salvatella, investigador ICREA y jefe del Laboratorio de Biofísica Molecular en el IRB Barcelona.
Un blanco móvil, pero no imposible
Las proteínas intrínsecamente desordenadas desempeñan un papel clave en muchos procesos celulares, pero al no tener una estructura rígida y bien definida se han considerado durante años objetivos imposibles para el desarrollo de fármacos. El nuevo estudio demuestra que esta visión era incompleta: cuando estas proteínas comienzan a agruparse, forman oligómeros transitorios en los que aparecen ciertos elementos de estructura. Es en ese estado intermedio cuando el fármaco puede reconocer a su diana y unirse a ella de forma selectiva, tal como ha demostrado el equipo mediante técnicas biofísicas y experimentos en células.
Entender el mecanismo de las proteínas desordenadas para diseñar mejores fármacos
“Comprender el mecanismo es un paso clave, nos permite optimizar estas moléculas y diseñar nuevas que aprovechen estos estados transitorios de las proteínas desordenadas”, añade la Dra. Stasė Bielskutė-García, primera autora del trabajo.
Este conocimiento no solo explica por qué este compuesto funciona, sino que proporciona una base racional para diseñar nuevos fármacos dirigidos a este tipo de proteínas, abriendo la puerta a nuevas estrategias terapéuticas frente a enfermedades que tienen opciones de tratamiento limitadas.
La base científica de Nuage Therapeutics
El mecanismo descrito en este estudio constituye la base científica de la spin-off del IRB Barcelona, Nuage Therapeutics, creada con el objetivo de desarrollar fármacos dirigidos contra proteínas intrínsecamente desordenadas, una clase de dianas terapéuticas tradicionalmente consideradas inaccesibles.
La compañía aplica este conocimiento para identificar y optimizar moléculas capaces de reconocer estados estructurales transitorios de estas proteínas, siguiendo precisamente la estrategia que ahora se describe en detalle en la publicación. Actualmente, Nuage Therapeutics centra su actividad en el cáncer de pulmón de célula pequeña y en varios cánceres digestivos, dos áreas con importantes necesidades médicas no cubiertas y donde este tipo de proteínas desempeña un papel clave.
Más allá de la oncología, el objetivo final de Nuage Therapeutics es convertise en la empresa líder en el campo de las proteínas intrínsecamente desordenadas, ampliando el uso de esta tecnología a áreas terapéuticas en las que el desorden proteico desempeña un papel clave y las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas.
El trabajo publicado en Science Advances refuerza así el fundamento científico del enfoque de la empresa y ejemplifica cómo la investigación fundamental desarrollada en el IRB Barcelona puede transformarse en nuevas oportunidades terapéuticas.
El trabajo ha contado con la colaboración del grupo del Dr. Denes Hnisz, en el Max Planck Institute for Molecular Genetics (Alemania), de investigadores de la Universidad de Florencia (Italia) y del Dr. Antoni Riera, también en el IRB Barcelona.
Artículo científico
Bielskutė-García S, et al. Oligomerization enables the selective targeting of an intrinsically disordered region by a small molecule. Sci Adv. 2026 Feb 27;12(9):eadz7400. doi: 10.1126/sciadv.adz7400
