Amparo Tolosa, Genotipia
Existen miles de fármacos aprobados para su utilización en enfermedades humanas. Habitualmente, estos fármacos han sido testados y desarrollados para tratar condiciones concretas, de forma que disponemos de fármacos para la tensión, para la artritis, para la alergia… Este sistema supone una optimización de los recursos de investigación, pero también lleva a que se desconozcan usos alternativos de esos mismos fármacos en otras enfermedades.
Descubrir que un fármaco dirigido y aprobado a una patología es eficaz en el tratamiento de otra enfermedad presenta múltiples ventajas. La primera de ellas es que si se conoce su mecanismo de acción y las moléculas con las que interacciona, puede facilitar el descubrimiento de nuevas dianas moleculares para la tratar esa otra enfermedad. La segunda, es que al estar aprobado, las pruebas de toxicidad y seguridad para las personas ya se han realizado, con resultados positivos, lo que permite acelerar su aprobación para otra enfermedad.
En el caso del cáncer, existen diversos ejemplos en los que se ha detectado que un fármaco diseñado para tratar una condición no oncológica tenía actividad contra el cáncer. La mayoría de estos usos alternativos han sido descubiertos por casualidad, sin una planificación previa. Sin embargo, han hecho surgir una idea en la comunidad científica: realizar rastreos para detectar actividad antitumoral en fármacos ya probados. El problema hasta el momento era que no se disponía de un sistema para realizar estos rastreos a gran escala.
Recientemente, un equipo de investigadores del Instituto Broad de la Universidad de Harvard ha diseñado y utilizado con éxito una estrategia para identificar qué fármacos ya aprobados podrían resultar de utilidad en el tratamiento frente al cáncer. Los investigadores han encontrado 49 compuestos muy prometedores, así como 103 con potencial más reducido.
El equipo evaluó la actividad de más de 4 888 fármacos en 578 líneas de cáncer disponibles en el Banco de Líneas Celulares de Cáncer del Instituto Broad. Para hacerlo de forma sistemática y a gran escala, utilizaron un método de codificación, denominado PRISM, que asigna a cada línea celular un perfil genético y permite evaluar múltiples líneas celulares de forma simultánea. Esta estrategia permitía a los investigadores no solo testar los fármacos, sino también hacerlo considerando la gran diversidad genética del cáncer.
Los resultados del trabajo son muy prometedores. Por una parte, los investigadores encontraron que más fármacos de los esperados eran capaces de eliminar células tumorales de forma selectiva. Además, esta actividad anticancerígena podía ser predicha a partir de características genéticas o epigenéticas de la línea celular, lo que podría contribuir al desarrollo de biomarcadores para identificar a aquellos pacientes que responderán mejor al tratamiento con el fármaco.
Por otra parte, los investigadores han identificado que algunos de los mecanismos de acción por los que los fármacos recién descubiertos como antioncogénicos pueden actuar de forma específica frente al cáncer, son diferentes a los de los fármacos frente al cáncer descubiertos hasta el momento. “La mayoría de los fármacos funcionan bloqueando proteínas pero estamos encontrando que los compuestos pueden actuar a través de otros mecanismos”, señala Steven Corsello, oncólogo en el Hospital Dana-Farber, fundador de la plataforma de reutilización de fármacos que ha utilizado el equipo y primer autor del trabajo. Dentro los mecanismos alternativos de los que habla el investigador se encuentra la activación o estabilización de interacciones entre proteínas. Como ejemplo se pueden mencionar diversos compuestos que inducen la formación de complejos entre las proteínas PDE3A y SLFN12 en líneas celulares de cáncer que expresan niveles altos de PDE3A.
El equipo de investigadores ha comenzado a realizar estudios con algunos de los fármacos identificados, como por ejemplo el disulfiram. Este compuesto es un inhibidor de la enzima acetaldehído deshidrogenasa y suele utilizarse para tratar la dependencia al alcohol. En el trabajo, los investigadores han detectado una relación entre la actividad del disulfiram frente al cáncer y el número de copias del brazo grande del cromosoma 16 y han demostrado que la actividad del disulfiram depende de la expresión de dos genes concretos situados en esta región del genoma. Los autores plantean que la deleción de 16q, presente en diversos tipos de cáncer, es un marcador predictivo de la respuesta al fármaco.
Otro ejemplo es el caso de ciertos compuestos que contienen vanadio y fueron diseñados para tratar la diabetes que matan las células del cáncer de forma selectiva actuando frente a aquellas que expresan el transportador de sulfato SLC26A2 a niveles elevados.
Los investigadores reconocen que la actividad frente al cáncer deberá ser evaluada también de forma individual para cada línea celular. La utilización de códigos de barras para los diferentes tipos de células y su agrupación para los experimentos es muy útil para realizar ensayos a gran escala, pero podría ocurrir que la sensibilidad a los fármacos pudiera verse afectada por interacciones entre las células. “Los rasgos genómicos nos proporcionan algunas hipótesis iniciales de cómo pueden estar actuando los fármacos, que podemos llevar al laboratorio para estudiar”, señala Corsello. “Nuestra comprensión de cómo estas células matan a las células del cáncer nos da un punto de partida para el desarrollo de nuevas terapias”.
En el momento en el que realizaron el estudio, la colección de fármacos utilizada por los investigadores contenía 4 000 compuestos ya aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) o cuya seguridad ha sido demostrada en ensayos clínicos. En la actualidad, la colección dispone de más de 6 000 compuestos, por lo que el equipo planea extender el rastreo de fármacos con actividad contra el cáncer, incluyendo más fármacos y más líneas celulares de cáncer.
Con el objetivo de sacar el máximo provecho a la información obtenida en el trabajo, los datos recopilados en el estudio están a disposición de la comunidad científica de forma pública y abierta en el portal Depmap. Los autores del trabajo presentan Depmap como un portal en el que puede encontrar información genética y farmacológica detallada de más de 1 000 líneas celulares, con el que podrá ser posible identificar marcadores genéticos que contribuyan al desarrollo de dianas terapéuticas. Depmap se convierte así en una herramienta vital para el avance de la medicina de precisión.
“El conjunto de datos descrito en este estudio representa cerca de la mitad de todos los fármacos probados alguna vez en humanos”, concluyen el artículo los autores. “Dado el gran número de resultados inesperados que han emergido de este rastreo inicial, creemos que la expansión del recurso PRISM en cuanto al número de fármacos y modelos de cáncer está garantizada”.
Referencia: Corsello SM, et al. Discovering the anticancer potential of non-oncology drugs by systematic viability profiling. Nat Cancer. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s43018-019-0018-6
Fuente: Dozens of non-oncology drugs can kill cancer cells. https://www.broadinstitute.org/news/dozens-non-oncology-drugs-can-kill-cancer-cells
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