Lucía Márquez Martínez

Federico Pallardó Calatayud (Valencia, 1961) es decano de la Facultad de Medicina y Odontología,  catedrático de Fisiología de la Universitat de València y pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Sus investigaciones se centran en la implicación del estrés oxidativo en la fisiopatología de las enfermedades raras, labor por la que logró en 2009 el Premio Nacional de Investigación de la Fundación Salud 2000. Pallardó ha desarrollado parte de su trayectoria profesional en las universidades de Oxford y Harvard y ha sido secretario de la Society for Free Radical Research (SFRR).

Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Genética Médica organizado por la Universitat de València en la sede de ADEIT.

¿Cuál es la relación entre el estrés oxidativo y las enfermedades raras?

Mi grupo de investigación ha trabajado tradicionalmente en fisiopatología del estrés oxidativo: procesos tanto fisiológicos como patológicos que cursan con estrés oxidativo. Además, mi maestro el profesor José Viña Ribes trabajaba en el metabolismo del glutatión, el antioxidante más importante en las células de mamíferos. Por ello, mis primeros proyectos estuvieron relacionados con enfermedades raras que cursaban con estrés oxidativo, como puede ser la anemia de Fanconi, una patología muy grave cuyo único tratamiento en la actualidad es el trasplante de médula ósea.

Estas enfermedades presentan un estrés oxidativo que acaba generando procesos neoplásicos por alteraciones en los mecanismos de reparación del ADN, bien porque las enzimas que median en el proceso de reparación no funcionan bien, o porque el nivel de estrés oxidativo es tan elevado que dichas enzimas no son capaces de reparar todas las alteraciones por roturas simples o dobles de las cadenas de ADN.

Ahora también estamos muy interesados en los procesos epigenéticos y su relación con el estrés oxidativo. Algunos metabolitos intervienen en los procesos de  estrés oxidativo pero otros también intervienen en procesos de metilación y acetilación de la cromatina, como es el caso de homocisteína. Y esto es un subproceso que puede tener mucha importancia, de hecho, ya se están poniendo en marcha los primeros fármacos de regulación epigenética.

¿Qué causa el estrés oxidativo?

El estrés oxidativo es un proceso muy complicado, pero para explicarlo de forma breve, podemos imaginar una balanza con dos platillos. En uno de ellos tenemos sustancias oxidantes, fundamentalmente s radicales libres, especies químicas que pueden oxidar cualquier cosa: ADN, proteínas, glúcidos o lípidos. Estas sustancias pueden romper las membranas celulares y pueden alterar la acción de las proteínas. Por ejemplo, las arrugas de la piel están mediadas por un proceso de estrés oxidativo, consecuencia de la radiación ultravioleta que genera radicales libres.

En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidantes, que pueden ser tanto  fisiológicas (es decir producidas por nuestras propias células), como adquiridas a través de nuestra dieta, por ejemplo la vitamina C o la E. Cuando hay un desequilibrio en esa balanza, se produce lo que llamamos estrés oxidativo. Éste puede originarse no solamente en procesos patológicos sino también fisiológicos, como el ejercicio físico o el envejecimiento.

En este sentido, ¿qué importancia tiene la regulación del ciclo celular en el envejecimiento del ser humano? 

Dentro del proceso de envejecimiento del organismo, una parte muy importante es la renovación celular. Durante el envejecimiento se produce una modificación en el mecanismo de formación de células lo que provoca que haya más destrucción celular que reposición de nuevas células. Así, el ciclo celular se ralentiza y los tejidos envejecen.

Hay teorías que señalan que en realidad el envejecimiento es un proceso de defensa, que es bueno, en principio, porque evita que las células proliferen demasiado y se produzcan cánceres. Si una célula no envejece, si no se muere cuando tiene que morirse y escapa del sistema de regulación genética, genera procesos neoplásicos. De hecho, al menos el 80 % de los procesos neoplásicos tiene mutaciones en guardianes del genoma como p53 o p16, encargados de regular ese ciclo de celular.

¿Podemos decir que el envejecimiento es un proceso inevitable, que no debemos luchar contra él?

Por supuesto. Hacerse viejo es necesario, vegetativamente tenemos que morirnos, no podemos permanecer eternamente. Lo que se pretende  actualmente es “dar vida a los años y no años a la vida”, es decir, que los años que vivamos podamos hacerlo en las mejores condiciones.

El envejecimiento es un proceso fisiológico, no una enfermedad. Hay un concepto nuevo muy interesante que es el de la fragilidad. Por ejemplo, encontramos a ancianos que con 75 años no pueden levantarse de la silla sin ayuda y a otros que con la misma edad corren una maratón. Lo que se pretenden es que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor manera posible, que sean lo menos frágiles y lo más autónomos posible.

El mercado está inundado de productos antioxidantes que aseguran evitar “el envejecimiento de las células”, ¿qué hay de cierto o de falso en ellos?

Se trata de una tendencia muy peligrosa. En Estados Unidos ya comenzó en los años 70, había un bombardeo continuo de publicidad sobre ese tipo de artículos. En España la moda ha comenzado más tarde porque aquí siempre hemos ido un poco atrasados en esas cuestiones…

La realidad es que un cierto grado de estrés oxidativo es bueno. Por ejemplo, está demostrado que si a un deportista profesional le das una cantidad alta de antioxidantes durante su proceso de desarrollo muscular, éste se frena en una medida muy importante.

Eso indica que los radicales libres y el estrés oxidativo son, hasta cierto punto, beneficiosos. Funcionan como una señal metabólica necesaria para que la célula vuelva a entrar en proliferación. En la vida, en general, es necesario experimentar ciertas situaciones que nos pongan a prueba y las células también necesitan ser sometidas a cierta presión.

Antes ha aludido al p53, ¿cómo actúa este gen?

Básicamente pone en marcha procesos de reparación del ADN. Cuando la célula detecta que hay alteraciones en su genoma, para el ciclo celular para que no se produzcan nuevas divisiones. Además, inicia procesos de apoptosis. Es, como si dijéramos, el botón rojo de autodestrucción del cohete cuando se sale de la órbita: para que no produzca más daños, lo destruyo.

Usted lideró un proyecto para luchar contra la sepsis que fue premiado con 250.000 euros por el consorcio internacional Saving lives at birth. La iniciativa consistía en la elaboración y distribución en Uganda de unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la orina permitieran detectar la presencia de indicadores de la enfermedad. ¿En qué punto se encuentra el proyecto?

La parte que corresponde al desarrollo de anticuerpos ya está acabada y ha salido fenomenal. Ahora vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras, que van a ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante. Como el producto es para Uganda, queríamos que fuera un sistema de detección muy sencillo de utilizar y, sobre todo, barato. En este sentido, el coste era muy importante ya que está pensado para que se pueda vender en países con pocos recursos.

El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que los peguen en el sustrato, en las tiras reactivas. Primero las probaremos en los pacientes que tenemos en el Hospital Clínico de Valencia y luego se empezarán a producir en serie para mandarlas a Uganda.

Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien, queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) para poder llevar a cabo análisis más detallados en hospitales. Claro, la tira te dice que sí o que no, como mucho se puede utilizar una pequeña escala, pero ya está. En cambio en un ELISA tienes la posibilidad de dar más información con, por ejemplo, curvas de concentración. Si esto funcionase bien, podríamos venderlo en Europa y Estados Unidos como un sistema de detección precoz de la sepsis.

¿Cuál es y cuál debe ser el papel de la Universidad en el mundo de la investigación?

Creo que tiene y debe tener un papel fundamental. De hecho, en el campo de la biomedicina, que es en el que yo trabajo, pienso que el papel de las universidades públicas es imprescindible. Por ejemplo, creo que es de gran utilidad el desarrollo de programas conjuntos entre los centros educativos y los hospitales.

El proceso de transferencia de conocimiento desde la Universidad tiene un potencial muy importante. En este sentido creo que las universidades públicas tienen la obligación de ser un referente en la investigación.

Como decano de la Facultad de Medicina, ¿qué opina del reconocimiento de la especialidad de genética?

Bueno, ya era hora de que sucediera. Por supuesto estamos muy contentos y creo que era necesario. La genética médica debe desarrollarse más en las facultades de Medicina, el nuevo plan de estudios ya va en esa línea y creo que es una muy buena noticia para la medicina en general.

¿Qué consejos les daría a los jóvenes que quieren dedicarse al estudio de la genética clínica?

Les diría que tienen por delante un futuro muy prometedor, que se trata de un campo en expansión continua y que hay que tener una visión amplia de lo que es la genética, por ejemplo, considerar la epigenética.

Además es importante que sean conscientes de que la genética médica tiene mucho que decir en áreas tan importante como la farmacología, pues la medicina personalizada y la farmacogenómica van a explotar en los próximos años. Definitivamente, pienso que la genética clínica es un campo de futuro.

¿Cree que el desarrollo de este campo se puede ver lastrado por la crisis?

Considero que las restricciones serán fundamentalmente presupuestarias, pero no podemos consentir que haya hospitales de primera, de segunda y de tercera como empieza a suceder. No puede ser que en algunos hospitales no se puedan realizar estudios genéticos y ya está ocurriendo.