Cómo una variante del gen FKBP5 aumenta el riesgo a experimentar más dolor tras la exposición a un trauma

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un estudio de la Universidad de Carolina del Norte acaba de identificar el mecanismo por el que una variante del gen  FKBP5 interviene en el desarrollo del dolor crónico tras la exposición a un trauma.

El gen FKBP5 codifica para una proteína reguladora de la respuesta al estrés. Hasta el momento, estudios genómicos y en ratón habían identificado diversas variantes del gen que sugerían que la proteína tenía un papel importante en el procesamiento del dolor y se habían relacionado diversos polimorfismos del gen con la gravedad del estrés postraumático. Sin embargo, únicamente se había caracterizado el mecanismo por el que uno de esos polimorfismos podía afectar a la función del gen: el SNP rs1360780 influye en la expresión del gen por medio de la metilación del ADN.

Estructura molecular de la proteína FKBP5, relacionada con la respuesta al dolor. Imagen: RCSSB PDB 5OMP visualizada con NGL Viewer (A.S. Rose, A.R. Bradley, Y. Valasatava, J.D. Duarte, A. Prlić, P.W. Rose (2018) NGL viewer: web-based molecular graphics for large complexes. Bioinformatics (doi:10.1093/bioinformatics/bty419).

 

El nuevo trabajo, publicado en el Journal of Neuroscience describe cómo otra variante del gen, el SNP rs3800373, podría afectar a su expresión e influir sobre la vulnerabilidad al dolor crónico en músculo y huesos que aparece tras la exposición a un trauma.

En una primera aproximación, los investigadores realizaron un estudio de asociación en el que compararon las frecuencias de las variantes del polimorfismo rs3800373 en relación al dolor crónico postraumático en 1.607 adultos  que habían sufrido un accidente de tráfico con colisión de vehículos. Los investigadores encontraron diferencias significativas en la percepción del dolor, dependientes del estrés al que se habían visto sometidos los pacientes durante los días siguientes al accidente. Concretamente, solo aquellas personas que habían experimentado un estrés considerable tras el suceso traumático y además eran portadoras del alelo menos frecuente del polimorfismo desarrollaron dolor crónico postraumático.

Los investigadores analizaron los niveles de cortisol, la hormona liberada en respuesta al estrés,  en relación a la expresión del gen FKBP5 y los alelos del polimorfismo y encontraron que en el caso del alelo de menor frecuencia hay una correlación entre ambos. De este modo, los investigadores plantean que el aumento de los niveles de expresión de FKBP5 en respuesta a los niveles de cortisol en las personas con el alelo de menor frecuencia podría contribuir al desarrollo del dolor crónico.

El polimorfismo rs3800373 se localiza en la región 3´no transcrita del gen, es decir, después de la información necesaria para producir la proteína.  A partir de diferentes análisis bioinformáticos y bioquímicos, los investigadores evaluaron cómo podía el polimorfismo afectar a la expresión del gen. De este modo, el equipo encontró que el alelo de menor frecuencia de rs3800373 altera la estructura secundaria del ARN mensajero del gen, lo que disminuye la unión de un microARN relacionado con la modulación de la respuesta al estrés y al dolor.

dolor crónico
El aumento de los niveles de expresión de FKBP5 en respuesta a los niveles de cortisol en las personas con el alelo de menor frecuencia podría contribuir al desarrollo del dolor crónico. Imagen: pixabay.

 

“En personas con el alelo de riesgo de menor frecuencia el microARN no se une bien a FKBP5,” señala Sara Linnstaedt, investigadora en el Instituto de Recuperación de Trauma de la Universidad de Carolina del Norte y directora del trabajo. “En otras palabras, no regula negativamente a FKBP5 y por tanto hace que el gen se sobreexprese. Niveles altos de FKBP5 pueden ser perjudiciales debido a que alteran los mecanismos de control natural que regulan los niveles circulantes de cortisol, la hormona del estrés”.

Los niveles de FKBP5 pueden afectar al desarrollo de dolor crónico a través de diferentes mecanismos. La activación del gen interviene en la liberación de diversos mediadores inflamatorios relacionados con el dolor y aumenta los niveles de glucocorticoides en sangre. Por esta razón, conocer en detalle qué polimorfismos del gen pueden influir en sus niveles de expresión es de vital importancia para poder predecir el riesgo de una persona a tener dolor crónico tras sucesos postraumáticos, o incluso para poder plantear estrategias terapéuticas destinadas a reducirlo.

“Podríamos utilizar moléculas pequeñas o inhibidores de ARNs para disminuir la expresión o inhibir la actividad de FKBP5 o podríamos utilizar biosimilares a microARNs para aumentar la expresión del microARN, miR-320a”, concluye Linnstaedt. “También podría imaginar una aproximación basada en la edición genética que modificara específicamente el alelo de riesgo en FKBP5 a un alelo protector”.

Referencia: Linnstaedt S, et al. A functional riboSNitch in the 3’UTR of FKBP5 alters microRNA-320a binding efficiency and mediates vulnerability to chronic posttraumatic pain. J . 2018. DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3458-17.2018

Fuente: Researchers reveal how gene variant is linked to chronic pain after traumatic injury. http://news.unchealthcare.org/news/2018/august/researchers-reveal-how-gene-variant-is-linked-to-chronic-pain-after-traumatic-injury

 

 

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