Demuestran cómo la subunidad del complejo de cohesinas meiótica RAD21L regula la organización tridimensional del genoma de mamíferos durante la formación de los espermatozoides, vinculando estructura genómica y control transcripcional.
La identificación de errores en la meiosis o en la organización de la estructura del genoma pueden identificar anomalías genéticas, infertilidad o aumentar el riesgo de enfermedades hereditarias.
La formación de espermatozoides sanos y funcionales es un proceso complejo que requiere una precisa organización tridimensional del ADN dentro del núcleo celular. Un equipo de investigadores coordinado por el Centro de Investigación del Cáncer Salamanca (USAL–CSIC) y la Universitat Autònoma de Barcelona ha identificado el papel decisivo de la subunidad de cohesina RAD21L, específica de la línea germinal, en esculpir esta estructura tridimensional del genoma y de esta forma regular la expresión génica que acontece en la línea germinal masculina.
El complejo de cohesinas actúa como un andamio interno del núcleo gracias a su capacidad de abrazar cadenas de ADN de forma similar a como lo hacen unas esposas. Su estructura en forma de anillo ‘abraza’ el ADN para darle forma tridimensional dentro del núcleo y, lo que es más importante, para definir la identidad celular, regulando qué genes se expresan en cada tipo celular. Este proceso permite que una célula muscular y una neurona, pese a tener exactamente los mismos genes, sean completamente diferentes.
Acción génica diferencial en la formación de los espermatozoides
La regulación de la expresión génica en la línea germinal masculina se refiere a cómo ciertas instrucciones almacenadas en el ADN (genes) se activan para producir proteínas específicas necesarias durante la formación de los espermatozoides.
A lo largo de este complejo proceso, diferentes genes se “encienden” o “apagan” en etapas precisas para controlar el desarrollo, maduración y función de las células que se diferenciarán finalmente en espermatozoides. Esta activación génica está cuidadosamente regulada para asegurar que las células germinales masculinas se dividan correctamente, intercambien y reduzcan su material genético a la mitad y se preparen para transmitir la información hereditaria. Si la regulación falla, pueden producirse errores que afectan la fertilidad o a la salud genética de la descendencia dando lugar a enfermedades hereditarias como el cáncer.
Arquitectura 3D del genoma y fertilidad
Durante la meiosis, proceso de división celular clave para la producción de gametos (óvulos y espermatozoides), los cromosomas adoptan configuraciones espaciales únicas que aseguran el intercambio genético entre homólogos y su correcta segregación reduccional. La cohesina RAD21L forma parte del complejo de cohesinas que actúa como arquitecto del genoma moldeando la organización tridimensional de las células que darán lugar a los gametos.
El estudio, publicado en Science Advances, ha demostrado que la eliminación de RAD21L en ratones genera una alteración profunda en la organización cromatínica, afectando la formación de estructuras esenciales como los bucles de ADN, la agrupación en compartimentos nucleares y las interacciones entre cromosomas. Estas modificaciones espaciales conllevan a una desregulación en la transcripción de genes cruciales para la espermatogénesis y la función del cromosoma sexual, causando infertilidad en los animales.
Alberto M. Pendás, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer, señala que “La cohesina RAD21L que identificaron y caracterizaron por primera vez en su grupo hace una década, no solo da forma arquitectónica al genoma durante la meiosis, sino que también es esencial para mantener la correcta expresión génica necesaria para la formación de gametos masculinos fértiles. Nuestro trabajo revela cómo los cambios en la estructura 3D del genoma pueden tener un impacto directo en la función celular y en la fertilidad”. Elena Llano, Catedrática de fisiología de la USAL e investigadora del Centro de Investigación del Cáncer, añade además que “este avance abre nuevas vías para diagnosticar y tratar la infertilidad masculina, una condición que afecta a un porcentaje significativo de la población”.
Herramientas multidisciplinarias para un análisis integral
El equipo utilizó técnicas avanzadas como la secuenciación de ARN en célula única, la captura de conformación cromosómica de alto rendimiento (Hi-C), la edición genómica y la separación celular mediante citometría (FACS) para estudiar en detalle el impacto de la ausencia de RAD21L a nivel estructural y funcional. Esto permitió identificar cómo la arquitectura 3D alterada impacta el programa génico desde etapas tempranas de desarrollo de las células germinales masculinas.
Implicaciones de la mejor comprensión de la formación de los espermatozoides para el manejo de la infertilidad
El trabajo aporta un nuevo marco conceptual para abordar patologías relacionadas con la infertilidad masculina y trastornos en la formación de gametos. Las subunidades del complejo de las cohesinas como RAD21L podrían convertirse en potenciales blancos terapéuticos o biomarcadores para el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.
Asimismo, el estudio sugiere que la subunidad del complejo de cohesinas RAD21L tiene funciones más amplias, extendiéndose fuera de la meiosis, en la regulación de la estructura del genoma en etapas celulares previas a la ocurrencia de la división meiótica, lo que plantea nuevas preguntas para futuras investigaciones.
Este avance es fruto de la colaboración interdisciplinar entre expertos en biología molecular, genética, bioinformática del CIC, la USAL y la UAB financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Junta de Castilla y León.
Artículo científico
Marín-Gual L, et al. Meiotic cohesin RAD21L shapes 3D genome structure and transcription in the male germline. Sci Adv. 2025 Oct 3;11(40):eadv2283. DOI: 10.1126/sciadv.adv2283
