Neus Roca-Ayats¹, Natàlia García-Giralt², Susana Balcells¹, Daniel Grinberg¹, Adolfo Díez-Pérez²

1 Departamento de Genética, Microbiología y Estadística, Facultad de Biologia, Universitat de Barcelona, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII, IBUB, IRSJD, Barcelona

La osteoporosis es una enfermedad compleja caracterizada por una pérdida de masa ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo que conduce a un aumento del riesgo de fractura. La prevalencia de la osteoporosis es elevada, especialmente en los países occidentales. Por ejemplo, en EEUU se producen 1,5 millones de nuevas fracturas cada año, lo que representa una enorme carga económica para los sistemas sanitarios. Actualmente, los bisfosfonatos nitrogenados (BPs) son los fármacos más utilizados para el tratamiento de la osteoporosis y de otros problemas óseos relacionados con el cáncer. A pesar de que los BPs son muy eficaces en la prevención de fracturas osteoporóticas (Zhou et al. 2016), se han descrito algunos efectos adversos muy poco frecuentes potencialmente asociados al uso prolongado de estos fármacos, entre ellos las fracturas atípicas de fémur (FAFs) (Kennel et al. 2009).

Las FAFs son unas fracturas transversales localizadas en la región subtrocantérica o en la diáfisis del fémur (Figura 1). Se caracterizan por un engrosamiento del córtex lateral en el sitio de fractura y la aparición de una espina medial. Se producen espontáneamente o después de un pequeño trauma y son muy difíciles de cicatrizar (Shane et al. 2014). El mecanismo patogénico de las FAFs todavía no se conoce y se ha especulado mucho sobre sus causas.

Hemos estudiado tres hermanas que sufrieron FAFs después de tomar BPs durante 6 años (dos de ellas tuvieron una sola FAF y la otra, dos FAFs bilaterales). Teniendo en cuenta la baja incidencia de las FAFs en la población general (5,9 casos por 100.000 personas-año) (Feldstein et al. 2012), hipotetizamos que había un trasfondo genético que predisponía a sufrir estas fracturas. En consecuencia, secuenciamos el exoma completo de las tres hermanas para encontrar variantes genéticas compartidas entre ellas y potencialmente involucradas en la susceptibilidad para sufrir FAFs. Además, realizamos la secuenciación del exoma completo de otras tres pacientes no emparentadas que también habían tomado BPs durante más de 5 años. Priorizamos variantes raras y no sinónimas compartidas entre las tres hermanas.

No encontramos ningún gen con variantes en homozigosis o en heterozigosis compuesta (mutaciones distintas en el mismo gen y cada una en una copia distinta del mismo). Por contrapartida, encontramos 37 variantes raras en heterozigosis en 34 genes, coherentes con un modelo de herencia dominante. Entre estas variantes, encontramos una mutación de novo (p.Asp188Tyr) en la enzima geranilgeranil pirofosfato sintasa (GGPPS) (Figura 2), que es una enzima de la vía del mevalonato, esencial para la función de los osteoclastos y que puede ser inhibida por los BPs. Esta mutación tenía la mejor puntuación de conservación evolutiva y las herramientas bioinformáticas de predicción de patogenicidad propusieron que la mutación afectaría severamente a la actividad enzimática. Además, encontramos variantes en el gen del citocromo P-450 familia 1 subfamilia A miembro 1 (CYP1A1), involucrado en el metabolismo de los esteroides, tanto en las tres hermanas como en una de las pacientes independientes y una mutación en la enzima mevalonato difosfato descarboxilasa (MVD) en una de las pacientes no emparentadas.

A continuación, llevamos a cabo un análisis de enriquecimiento de vías/procesos y los resultados indicaron un enriquecimiento en la vía de biosíntesis de los isoprenoides, que incluye los genes GGPS1, CYP1A1 y MVD (p<0.001). Además de estas mutaciones también encontramos variantes en otros genes que también podrían estar implicados en la susceptibilidad a las FAFs: el gen de la fibronectina 1 (FN1), y los genes SYDE2 y NGEF, que codifican reguladores de las GTPasas pequeñas que son dianas de modificaciones post-traduccionales (geranilgeranilación) mediante la adición del producto de la GGPPS (geranilgeranil pirofosfato).

Este es el primer estudio de exoma que se realiza en esta patología y los resultados son compatibles con un modelo genético heterogéneo y complejo en el cual la acumulación de variantes de susceptibilidad (incluidas algunas en genes relevantes como GGPS1) constituye el componente genético de la predisposición a sufrir FAFs por exposición de largo plazo a los BPs. Naturalmente, se necesita realizar más estudios para definir el impacto de las mutaciones en las proteínas y en la función biológica del hueso, así como completar la identificación de variantes de susceptibilidad en conjuntos más amplios de pacientes. Estos resultados pueden llevar a nuevas herramientas de evaluación del riesgo a sufrir FAFs para personalizar la terapia de la osteoporosis.

Artículo original:

Roca-Ayats N, et al. GGPS1 Mutation and Atypical Femoral Fractures with Bisphosphonates. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1794-1795. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1612804

Referencias:

Feldstein AC, et al. Incidence and demography of femur fractures with and without atypical features. J Bone Miner Res. 2012 May;27(5):977-86. doi: 10.1002/jbmr.1550

Kennel KA, Drake MT. Adverse effects of bisphosphonates: implications for osteoporosis management. Mayo Clin Proc. 2009 Jul;84(7):632-7; quiz 638. doi: 10.1016/S0025-6196(11)60752-0

Shane E, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2014 Jan;29(1): 1-23.  doi: 10.1002/jbmr.1998

Zhou J, et al. Comparative efficacy of bisphosphonates in short-term fracture prevention for primary osteoporosis: a systematic review with network meta-analyses. Osteoporos Int. 2016 Nov;27(11):3289-3300. doi: 10.1007/s00198-016-3654-z