Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Pensilvania revelan en un reciente artículo que los eritrocitos podrían ejercer una función inmunitaria. El equipo describe un mecanismo por el que estas células atrapan el ADN liberado por tejidos dañados o patógenos microbianos y alertan al sistema inmunitario de la existencia de un peligro. El trabajo, publicado en Science Translational Medicine, ofrece también una explicación biológica a por qué se puede desarrollar anemia tras una infección grave.  

Los eritrocitos, las células más abundantes del cuerpo humano, son conocidos principalmente por sus funciones de transporte de gases, que incluyen la distribución del necesario oxígeno desde los pulmones al resto de tejidos y  la retirada del dióxido de carbono producido como deshecho. Estas células, casi ubicuas por todo el organismo, también regulan la función vascular mediante la modulación de la distribución del oxígeno y el control de los niveles de óxido nítrico en la sangre. A estas funciones podría añadirse una nueva. Según indica un reciente estudio de la Universidad de Pensilvania publicado en Science Translational Medicine, durante su viaje a través del organismo los eritrocitos podrían ejercer una función inmunitaria, de vigilancia y alerta para el organismo.

Los eritrocitos detectan y “atrapan” ciertos ADNs

El equipo de la Universidad de Pensilvania dirigido por Nilam Mangalmurti ha demostrado que los eritrocitos pueden promover la activación del sistema inmunitario a través de la expresión del receptor TLR9 en su superficie.

TLR9 pertenece a una familia de proteínas responsable de iniciar la respuesta inmunitaria innata a partir del reconocimiento de patrones moleculares propios de patógenos. Inicialmente se pensaba que su expresión y función estaba limitada a macrófagos y ciertos tipos de linfocitos. No obstante, en 2018, el equipo de Mangalmurti encontró que también se expresaba y estaba presente, aunque en menor grado, en la superficie de los eritrocitos.

En su último estudio, los investigadores muestran que los receptores TLR9 de los eritrocitos son capaces de “atrapar”, in vitro, ADN procedente de mitocondrias, de bacterias o de células del parásito Plasmodium falciparium y señalan que esta función convierte a los eritrocitos en vigilantes inmunitarios que pueden percibir la presencia de daños o patógenos y alertar al organismo.

El equipo ha encontrado que en una situación de inflamación o de sepsis, en la que aumenta la presencia de ADN mitocondrial liberado por las células dañadas o de ADN procedente de patógenos, también aumenta la captura de este ADN por parte del receptor TLR9 de los eritrocitos, tanto en humanos como en ratones. Cuando esto ocurre los eritrocitos pierden su estructura habitual lo que lleva a que sean reconocidos como extraños o defectuosos por los macrófagos del bazo, que se activan para eliminarlos de la circulación. Además, aumenta la producción local y sistémica de algunas citoquinas que inducen la inflamación.

Una función que puede derivar en el desarrollo de anemia

En principio, la señal de alerta emitida por los eritrocitos resulta útil para el organismo y contribuye a preparar al sistema inmunitario frente a una amenaza. No obstante, también tiene consecuencias que pueden resultar negativas. Si los macrófagos eliminan demasiados eritrocitos puede llegar a producirse anemia.

“La anemia aguda inflamatoria se observa a menudo tras una infección como las infecciones parasíticas que causan la malaria”, señala Nilam Mangalmurti, profesora de Medicina en la Universidad de Pensilvania y directora del trabajo. “Durante mucho tiempo no hemos sabido por qué la gente, cuando está enfermedad crítica debida a sepsis, trauma, COVID-19, una infección bacteriana o una infección por parásitos desarrolla una anemia aguda. Estos resultados explican, por primera vez, uno de los mecanismos para el desarrollo de anemia inflamatoria aguda”.

En el estudio, los investigadores han detectado que los niveles de ADN mitocondrial unidos a eritrocitos eran elevados en pacientes con COVID-19 que habían desarrollado neumonía o sepsis. Además, estos niveles estaban asociados con anemia y con la gravedad de la enfermedad.

Nueva función con nuevas aplicaciones

Los resultados del trabajo descubren una función inmunitaria para los eritrocitos en mamíferos: sensores de daños celulares o presencia de patógenos a partir de la presencia de su ADN. Hasta el momento se conocía la importancia vital de los eritrocitos para el transporte de gases en el organismo. No obstante, sus características, donde destaca la ausencia de núcleo y mitocondrias, hacían que fueran considerados como células inertes a nivel inmunitario, a pesar de que su distribución por gran parte del cuerpo representa una ventaja para informar sobre su estado global y local. Hasta el momento solo se había planteado una función inmunitaria en algunos vertebrados como peces o pájaros y no había evidencias en mamíferos.

El descubrimiento de los eritrocitos como vigilantes ofrece diferentes aplicaciones. Por una parte, conocer uno de los mecanismos biológicos que pueden estar implicados en el desarrollo de anemia en pacientes con infecciones graves o enfermedades inflamatorias abre una vía para el diseño de tratamientos. En esta dirección, los investigadores han observado que la eliminación específica de TLR9 en los eritrocitos evita la acción de los macrófagos sobre ellos y reduce la producción de citoquinas inflamatorias, por lo que bloquear este receptor en los eritrocitos podría ser una estrategia para tratar la anemia.

“Ahora, cuando los pacientes de la UCI se vuelven anémicos, lo que ocurre en todos los pacientes enfermos críticos, el estándar es hacerles transfusiones de sangre, lo que se sabe que está acompañado por diversos problemas que incluyen el daño pulmonar y el riesgo aumentado de muerte”, señala Mangalmurti. “Ahora que sabemos más sobre el mecanismo de anemia podemos buscar nuevas terapias para tratar la anemia inflamatoria sin transfusiones, como por ejemplo bloquear TLR9 en los eritrocitos. Dirigirnos a este TLR9 podría ser una forma de reducir parte de la activación inmunitaria innata sin bloquear el receptor en las células inmunitarias, que son importantes para el huésped a la hora de hacer frente a un patógeno o daño”.

Otra aproximación podría ser utilizar los eritrocitos, o más específicamente, el ADN adherido a sus receptores TLR9, como biomarcadores para detectar la presencia de una infección y potencialmente identificar al agente infeccioso.

De momento, las investigaciones del equipo de Mangalmurti están dirigidas a determinar si es posible diagnosticar una infección en enfermos críticos y si el mecanismo de unión al ADN por parte de los eritrocitos es un mecanismo universal para las infecciones parasíticas.

Referencia: Lam LKM, et al. DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia. Sci Transl Med. 2021 Oct 20;13(616):eabj1008. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abj1008.

Fuente: Penn Medicine Study Finds Red Blood Cells Play Much Larger Role in Immune System Through Discovery of DNA-Binding Capability. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2021/october/penn-medicine-study-finds-red-blood-cells-play-much-larger-role-in-immune-system

Leslie M. Red blood cells may be immune sentinels. Science. 2021 Oct 22;374(6566):383. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.acx9389.

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