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El tratamiento con ganciclovir podría aumentar la carga mutacional de algunos pacientes tras un trasplante de células madre hematopoyéticas

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Los trasplantes de células madre hematopoyéticas no aumentan la tasa de aparición de mutaciones en la mayor parte de los pacientes que reciben este tratamiento, indica un estudio dirigido por investigadores del Centro de Pediatría Oncológica Princesa Máxima de Holanda. No obstante, el tratamiento posterior al trasplante, con el antiviral ganciclovir sí está asociado con un patrón de mutaciones característico que podría derivar en el desarrollo de un proceso tumoral.

ganciclovir trasplante
El fármaco ganciclovir, un análogo de nucleósidos antiviral se utiliza habitualmente en personas inmunodeprimidas para evitar reactivaciones virales tras un trasplante. Ahora, un estudio revela que al ser utilizado en algunos pacientes puede tener efectos secundarios a largo plazo. Imagen: Genotipia.

El trabajo, publicado en Cell Molecular Cell pone de manifiesto la importancia de evaluar las consecuencias de los tratamientos con células madre hematopoyéticas con relación a la aparición de mutaciones. En los últimos años los trasplantes de células madre, modificadas o no genéticamente, se han convertido en una terapia cada vez más frecuente debido a su potencial como fuente productora de diferentes tipos de células.

Pese a ser uno de los tratamientos con células madre más extendidos y conocidos, hasta el momento se desconocía qué efectos podía tener la utilización de células madre hematopoyéticas en la aparición posterior de mutaciones en estas células. Para analizar en detalle esta cuestión, muy relacionada con la seguridad de la terapia a largo plazo, los investigadores han analizado el genoma completo de cultivos de células madre hematopoyéticas obtenidas de pacientes trasplantados y los correspondientes donantes.

Los investigadores encontraron que, en la mayoría de los pacientes, las células madre trasplantadas no presentaban un mayor número de mutaciones que las células de los donantes. Este resultado es muy prometedor, si se considera que cada año más de 40000 personas se someten a un trasplante como tratamiento para enfermedades como la leucemia o la inmunodeficiencia severa, entre otras.

Sin embargo, en dos pacientes el equipo detectó un aumento en la carga mutacional tras el trasplante, con un patrón de mutaciones característico en el genoma que sugería una causa común. Interesados en este resultado, los investigadores rastrearon el patrón de mutaciones en el genoma de 3000 pacientes con cáncer o con algún trastorno sanguíneo, identificándolo en seis pacientes con cáncer hematológico ocurrido tras un trasplante de células hematopoyéticas y dos pacientes con tumor sólido que habían recibido un trasplante de riñón anteriormente.

El equipo observó que los pacientes que presentaban la firma mutacional característica tenían algo en común: todos habían sido tratados con el fármaco ganciclovir, un análogo de nucleósidos antiviral que se utiliza habitualmente en personas inmunodeprimidas para evitar reactivaciones virales tras un trasplante.

Para confirmar si el tratamiento con ganciclovir podía ser la causa del patrón anómalo, los investigadores trataron cultivos de células madre de la sangre de cordón umbilical en presencia y ausencia del antiviral. Las células expuestas al ganciclovir adquirieron la firma mutacional característica, mientras que las células no tratadas o expuesta a otro antiviral, el foscarnet, no desarrollaban las mutaciones características.

“Gracias a esta investigación sabemos que el tratamiento con ganciclovir tras un trasplante con células madre podría tener efectos secundarios a largo plazo en algunos pacientes”, destaca Mirjam Belderbos, investigadora en el Centro de Pediatría Oncológica Princesa Máxima y coautora del trabajo. “Es importante investigar con cuanta frecuencia el ganciclovir lleva a cambios en el ADN y en qué pacientes”. La investigadora señala también que las infecciones virales tras un trasplante con células madre pueden ser graves y no hay buenas alternativas al ganciclovir, por lo que mantienen especial atención al desarrollo de nuevos fármacos.

La presencia del patrón de mutaciones asociado al ganciclovir en diversos casos de cáncer hematológico y tumores sólidos con metástasis apunta a que el potencial efecto mutagénico del antiviral se extiende a diferentes tipos celulares.

Los mecanismos por los que el ganciclovir podría inducir la acumulación característica de mutaciones no se conocen todavía. El ganciclovir compite el dGTP para ser incorporado en el ADN durante la síntesis de ADN, lo que repercute en la eficiencia de la replicación. No obstante, los investigadores señalan que deberán realizarse más estudios para profundizar en la causa molecular exacta, así como en su efecto a largo plazo a nivel clínico.

“El efecto exacto de la cicatriz que deja el ganciclovir en el ADN todavía no está claro”, señala Ruben van Boxtel, investigador en el Centro de Pediatría Oncológica Princesa Máxima y director del estudio. “Todavía hace falta investigar de qué forma estos cambios en el ADN pueden llevar a cáncer”. El investigador recalca que existen más de 30 fármacos antivirales de este tipo en el mercado, y que, a la luz de los resultados del trabajo deberá investigarse cuáles de ellos pueden ser dañinos para el ADN de las células humanas.

Referencia: de Kanter JK, et al. Antiviral treatment causes a unique mutational signature in cancers of transplantation recipients. Cell Stem Cell. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.07.012

Fuente: Evidence for safety: stem cell transplants do not lead to changes in the DNA. https://www.oncode.nl/news/evidence-for-safety-stem-cell-transplants-do-not-lead-to-changes-in-the-dna

 

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