Amparo Tolosa, Genotipia

Gemma Marfany (Barcelona 1963) se presenta así misma como una apasionada de la investigación, la docencia y la divulgación. Bióloga de formación, Marfany es profesora de Genética en la Universitat de Barcelona, donde investiga la base genética y los mecanismos moleculares de diversas enfermedades hereditarias. Marfany es también miembro del Observatorio de Bioética y Derecho de la Universidad de Barcelona, así como Jefa de Unidad en el CIBER de Enfermedades Raras.

Además de generar conocimiento a través de sus investigaciones, Gemma Marfany ejerce una importante labor como transmisora de ese saber, a través de la docencia, la mentorización de investigadores y la divulgación.  Marfany ha participado en diferentes programas de radio y televisión, ha publicado libros de divulgación sobre genética forense y genética del envejecimiento y tiene una columna semanal en ElNacional.cat, donde aborda temas de actualidad desde una perspectiva tanto científica, como ética y social.

Hablamos con Gemma Marfany sobre cómo ha evolucionado la investigación en el terreno de la genética y genómica de los últimos años, cómo será la genética aplicada a la salud en el futuro y cuáles serán los mayores retos a los que habrá que hacer frente.

• Su equipo trabaja en distrofias de la retina hereditarias. ¿Cómo ha cambiado la forma de investigar este tipo de enfermedades en los últimos años? ¿Cuál es su mayor reto en la actualidad?

Al inicio de nuestra investigación en genética humana todavía no se había secuenciado de forma completa el genoma humano, los bancos de datos genómicos eran limitados, todavía secuenciábamos por el método de Sanger… La identificación del gen causativo y la mutación o mutaciones patogénicas que causaban ceguera hereditaria en una familia era un trabajo muy largo y laborioso, que no siempre daba frutos positivos. Todo se abordaba manualmente y los programas de análisis de datos y comparación de secuencias eran muy lentos.

La revolución tecnológica durante estos 20 años ha sido increíble, en todos los ámbitos. Hoy día no es difícil ni costoso analizar todas las regiones codificantes del genoma del paciente. Lo que cuesta es saber qué mutaciones son las causativas y realizar pruebas funcionales para comprobar el efecto patogénico. Hay que generar modelos animales y celulares, lo cual es muy costoso, y buscar múltiples colaboraciones, porque la comprensión de los procesos biológicos requiere una visión multidisciplinar.

• Las cegueras hereditarias constituyen un sistema muy prometedor para la terapia génica. De hecho una de las primeras terapias génicas en recibir aprobación por parte de la FDA estaba dirigida a pacientes con distrofia de la retina causada por mutaciones en el gen RPE65. ¿Cómo de extendida está esta terapia en la práctica clínica?

La gran mayoría de enfermedades raras no tienen actualmente tratamiento. Sólo desde la comprensión de los mecanismos celulares alterados por las mutaciones genéticas se podrá intentar corregir o paliar los defectos génicos. Esta es la gran esperanza en estas enfermedades raras, la medicina personalizada o medicina de precisión. Dentro de todas las enfermedades raras, las que afectan a la retina tienen una posición privilegiada desde el punto de vista terapéutico, porque se puede apreciar fácilmente la mejora debida a una terapia, y porque el ojo es un órgano de fácil acceso. Por ello, hay terapias génicas para enfermedades genéticas de la visión en distintos grados de desarrollo.

Las mutaciones en el gen RPE65 afectan a muy pocos pacientes en el mundo, pero la terapia génica de adición del gen (Luxturna) parece ser efectiva en la mayoría de los casos en que se ha aplicado. Los problemas principales de las terapias génicas para las distrofias de retina son: por un lado, su elevado coste (en Estados Unidos es de 425.000 dólares por ojo, por lo que muy poca gente podría permitírsela), y por otro, que la ventana de tiempo en que puede ser efectiva es corta, ya que esta terapia se basa en actuar cuando todavía hay fotorreceptores y la enfermedad está en fases iniciales. De momento, los países con sanidad pública están negociando los precios con Roche (en Estados Unidos y Cánada) y Novartis (resto del mundo). En Europa diversos países europeos ya han llegado a acuerdos y en breve, España también llegará a un acuerdo.

Pero Luxturna es sólo la punta de lanza, pronto se concederá la aprobación para la comercialización de terapias génicas para otras enfermedades de la retina, como la neuropatía óptica de Leber, coroideremia, acromatopsia, retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X…

• ¿Es la edición del genoma un nuevo jugador a tener en cuenta en el tratamiento de las distrofias retinianas?

La edición genética es todavía un melón sin abrir, porque no controlamos todavía cuál va a ser el resultado de la edición en todas las células en las que se aplica. Es una tecnología muy potente para provocar una lesión en el ADN, con una rotura de la doble cadena, pero la célula repara siguiendo distintas vías y en cada caso puede dar un resultado distinto. Es cierto que Editas Medicine está ya reclutando pacientes para una terapia específica de una mutación muy particular en el gen CEP290. Esta mutación se encuentra en una región no codificante y lo que se requiere para corregir el defecto génico, es alterar, romper esta posición concreta del genoma. Es posible que tengan éxito, pero no se puede generalizar para todas las mutaciones ni todos los genes.

En este sentido, hay otras terapias que son muy prometedoras, como los oligonucleótidos antisentido. También son terapias específicas de mutación, y están pensadas para tratar pacientes en que las mutaciones genéticas ocasionan una maduración aberrante del ARNm. Se introducen en el paciente moléculas modificadas de ácido nucleico que interfieren de forma muy específica con este proceso aberrante, restableciendo la maduración correcta del ARNm. Son moléculas fáciles de obtener, estables, que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y hematoretiniana, versátiles y de coste relativamente bajo.

• ¿Cómo imagina la genética y genómica en la práctica clínica habitual en el futuro? ¿Qué otros avances cree que tendrán lugar en área de la genética en medicina?

Creo que el análisis genético de parte o todo nuestro genoma será una práctica clínica habitual, como cualquier análisis de sangre hoy en día. La farmacogenética formará parte de nuestra medicina de precisión. Tendremos una tarjeta sanitaria donde encontrar las variantes genéticas de predisposición o riesgo a enfermedades, variantes en citocromos y otros enzimas que determinan la farmacodinámica de las medicinas. No se entenderá un diagnóstico clínico si no va acompañado de un diagnóstico genético concreto.

Respecto a microbiota, animales y plantas, la edición genética habrá creado numerosas variedades, mucho más adaptadas a nuestras necesidades. Habrá microbiota específica para ser suministrada en distintas enfermedades como adyuvantes o tratamientos. La edición genética será también generalizada para tratar cánceres resistentes (ampliando la inmunoterapia). Existirá terapia celular, incluso a partir de células iPSCs de cada paciente, reprogramadas hacia tipos celulares concretos. Existirán impresoras 3D biológicas que podrán “imprimir” ciertos tejidos u órganos para trasplante. Tendremos que ponernos en serio a regular los límites de la edición genética en humanos, si sólo se usará en terapia o para mejora, y si sólo se suministrará en adultos (sin transmisión a los nuevos individuos) o en embriones (importante para evitar enfermedades genéticas severas).

Todo lo que digo puede parecer ciencia ficción, pero creo que no somos conscientes de lo rápido que está yendo todo en ciencia. Hace 20 años todo lo que se puede hacer hoy en día era virtualmente imposible, pero ya estamos allí. Hay países, como China, en que la inversión en biomedicina y biotecnología ha sido espectacular durante los últimos diez años y todavía no hemos visto ni la punta del iceberg de lo que llegarán a impulsar en este ámbito.

Por otra parte creo que la bioética tendrá cada vez más relevancia. Tendremos que enfrentarnos a cuestiones de bioética dinámicas, ya que la biomedicina y la biotecnología son globales, y no todas las culturas ni lugares del mundo tienen los mismos prejuicios ni visión de lo que es éticamente reprobable o aceptable. Existirá también un problema con la privacidad y el acceso a los datos genéticos personales.

Por último, otra cuestión a plantearse seriamente es la equidad. No todo el mundo tendrá acceso a estos avances biomédicos, porque serán muy costosos, y puede originarse una escisión social, entre los que puedan permitirse modificar sus genes, y acceder a la terapia génica y celular que necesitan, mientras que en otras capas sociales u otros países, ni tan sólo tienen acceso al agua potable o a campañas de vacunación masiva.

• ¿De qué logro profesional está más orgullosa?

¿La verdad? De lo que estoy más orgullosa es de haber dirigido los inicios de las carreras científicas de jóvenes investigadores. Creo que la labor de mentorización no está muy reconocida, pero que es muy importante. Hay que transmitir los valores de dignidad profesional, integridad personal, racionalidad. Saber transmitir la pasión por lo que uno hace, y el trabajo bien hecho, colaborativo, con su punto de laboriosidad y sacrificio, y el punto de creatividad e innovación… eso me llena de satisfacción.

• ¿Qué consejo le gustaría haber recibido al inicio de su carrera? ¿Qué consejo daría ahora a los nuevos investigadores?

Recuerdo que cuando estaba de post-doc, leí una entrevista a James Watson en la revista Nature, en la que daba consejos a los jóvenes científicos para triunfar. No podía dar crédito a lo que decía, porque defendía que “Quien a buen árbol se arrima, buena sombra le cobija”. En resumen, uno debía hacerse amigo de la gente brillante y en la que se percibía un porvenir, porque siempre podían terminar ayudándote más adelante. Era el networking de la época (cuando esta palabra todavía no existía). Me parecía una forma de establecer amistades y relaciones científicas demasiado interesada y continúo pensando lo mismo.

Creo que el consejo que daría a cualquier nuevo investigador es que sea íntegro y honesto. Es muy importante poder confiar en las personas que te rodean y el edificio de la ciencia es especialmente sensible a la credibilidad personal. Hay que trabajar digna y honestamente. Ser colaborativo, tener un punto de “locura creativa” y un mucho de “pragmatismo racional”. Nada es gratis, hay que trabajar mucho, pero también, disfrutar de lo que se hace. Investigar es un reto intelectual continuo, y tiene que apasionarte.

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