Los trastornos del espectro del autismo (TEA) engloban un conjunto de síndromes del neurodesarrollo caracterizado por las dificultades en la comunicación, los déficits en habilidades sociales, comportamientos repetitivos o estereotipados, e incluso problemas cognitivos en algunos casos. La heterogeneidad del fenotipo, unido a la complejidad genética dificulta el estudio de las bases biológicas de la enfermedad. Los esfuerzos para definir subtipos que permitan estudiar los mecanismos biológicos asociados no han sido todo lo satisfactorios que se esperaba en cuanto a la caracterización genética de la enfermedad y hasta la fecha más de 800 genes han sido considerados como candidatos para su desarrollo.

Un trabajo colaborativo entre diferentes grupos de investigación, publicado en Cell, aborda el problema de la identificación de subtipos en el TEA de una manera diferente: planteando que una definición genética de subtipos de TEA proporcione una mayor información sobre las bases moleculares de la enfermedad y que además dicha información pueda tener utilidad clínica.

Para ello, los investigadores seleccionaron un gen previamente asociado al TEA, el gen CHD8 (chromodomain helicase DNA binding protein 8), que codifica para una proteína de membrana de la familia de las cadherinas y media la adhesión celular, como candidato a definir un subtipo específico. En una muestra de más de 6.000 pacientes con TEA se identificaron 15 mutaciones independientes en el gen, ninguna de las cuales se encontraba en los 8.000 controles analizados. Entonces, se llevó a cabo un análisis clínico detallado de los 15 pacientes portadores de las mutaciones, para determinar si la alteración del gen CHD8 definía un fenotipo específico dentro del espectro autista. En efecto, los pacientes compartían ciertas características específicas como rasgos faciales determinados, macrocefalia o constipación.

El análisis de mutaciones en el gen chd8 en un modelo de pez zebra mostró características similares a las observadas en humanos, como el aumento en el tamaño de la cabeza o alteraciones en la motilidad gastrointestinal debidas a la reducción en el número de neuronas entéricas, confirmando la implicación del gen en dichos procesos.

Los resultados del estudio confirman la utilidad del planteamiento. Mutaciones en el gen CHD8, previamente asociado a TEA, definen un subtipo que no hubiera podido ser delimitado en base a los síntomas. Además, aportan información importante para el seguimiento de los pacientes. Los dos pacientes mayores de 40 años con mutaciones en el gen CHD8 desarrollaron tumores. Este gen se ha asociado al riesgo a padecer cáncer colorrectal, por lo que los autores apuntan a la importancia de mantener el seguimiento de los pacientes de TEA con mutaciones en el gen CHD8, para detectar posibles signos de este cáncer de forma temprana.

De poder estratificarse de forma genética los trastornos del espectro autista, se podría llevar a cabo un control más adecuado para los pacientes, así como un mejor diseño de los ensayos clínicos o posibles tratamientos para cada caso.

Referencia: Bernier R et al. Disruptive CHD8 Mutations Define a Subtype of Autism Early in Development. Cell. 2014 Jul 3. pii: S0092-8674(14)00749-1. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.017.