El gen Cullin 3, relacionado con el trastorno del espectro autista, regula la migración de las neuronas

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria han encontrado cómo ciertas mutaciones en el gen Cullin 3 confieren alto riesgo para el desarrollo de trastorno del espectro autista. En un reciente artículo publicado en Nature Communications el equipo revela que la proteína codificada por Cullin 3 regula la migración de las neuronas en un periodo crítico del desarrollo, a través de su papel para mantener el equilibrio de las proteínas que forman parte del citoesqueleto.

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Los resultados del estudio indican que Cullin 3 regula la migración de las neuronas en un periodo crítico del desarrollo a través de su acción sobre las proteínas del citoesqueleto. Imagen: Hermann Cuntz [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons.
Los recientes avances en la capacidad para analizar el genoma humano han hecho posible que se hayan identificado numerosos genes relacionados con la aparición de diferentes condiciones y enfermedades humanas como, por ejemplo, los trastornos del espectro autista. En este caso en concreto se han identificado tanto genes cuya variación tiene un peso modesto en el desarrollo del trastorno, como genes cuyas mutaciones confieren un riesgo elevado a presentar el trastorno. El siguiente reto es comprender cómo actúa cada gen en el contexto del desarrollo de la enfermedad con la que está relacionado y cuál es el mecanismo biológico que interviene. Esta información aumenta el conocimiento sobre el trastorno y puede abrir vías de tratamiento.

En un reciente estudio publicado en Nature Communications, un equipo de investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria da respuesta a por qué ciertas mutaciones en el gen Cullin 3 confieren un elevado riesgo al desarrollo de un trastorno del espectro autista. Hasta el momento se conocía su relación con los TEA y la aparición de otros síntomas, principalmente neurológicos, así como su función en el reciclaje y degradación de proteínas. Sin embargo, se desconocía su papel concreto en el desarrollo cerebral.

Los investigadores han utilizado como modelo de estudio ratones en los que la expresión del gen Cullin 3 había sido parcialmente desactivada. Como las personas con TEA, estos animales muestran defectos en diversas áreas del comportamiento. Además, la aparición de estos defectos está relacionada con el déficit de Cullin 3 durante el desarrollo. Si el gen se desactiva parcialmente cuando ya se han alcanzado los principales hitos del desarrollo los ratones, no mostraban cambios en el comportamiento.

Al analizar el cerebro de los ratones con déficits de Cullin 3, los investigadores detectaron varios cambios relevantes. En primer lugar, observaron alteraciones en la migración de las neuronas que forman las diferentes capas de la corteza cerebral. Sin Cullin 3 las células nerviosas quedaban retenidas en la capa basal, lo que llevaba a anomalías en la estructura de la corteza cerebral y a alteraciones en la transmisión de señales nerviosas a través de las células.

Cullin 3 codifica para la proteína Cullin 3 que forma parte del sistema ubiquitín-proteasoma, que actúa como control de calidad de las proteínas de la célula y etiqueta y recicla aquellas que no cumplen su función. Los investigadores han analizado qué proteínas se ven más alteradas en la corteza cerebral de los ratones deficitarios para Cullin 3 y han encontrado que una de las proteínas más afectadas es la proteína Plastin3. Este resultado es especialmente interesante, ya que, tal y como han encontrado los investigadores, Plastin3 regula la velocidad y la distancia a la que migran las células nerviosas. “Si el gen Cullin 3 está desactivado, la proteína Plastin3 se acumula, lo que provoca que las células migren más lentamente y cubran menos distancia”, señala Lena Schwarz, investigadora predoctoral en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria y una de las primeras autoras del trabajo. “Esto es exactamente lo que vemos que ocurre en la corteza del ratón mutante para Cullin 3”.

Plastin3 es una proteína de unión a actina, uno de los componentes principales del citoesqueleto. Los investigadores señalan que la regulación de los niveles de Plastin3 posiblemente llevan a defectos en la arquitectura de la actina y el citoesqueleto en las células que migran en primera línea, lo que compromete la correcta migración y el desarrollo temprano del cerebro. La observación directa de estos defectos en el tejido en desarrollo está todavía pendiente. No obstante, los investigadores sí los han detectado en células progenitoras nerviosas.

En el trabajo, el equipo ha demostrado que la reactivación de la expresión de Cullin 3 rescata los defectos en la migración celular. Además, en un contexto celular con Cullin 3 mutante, la reducción de los niveles de Plastin3 es suficiente para reducir los defectos en la migración neuronal.

Los investigadores apuntan a Plastin3 como una posible diana para rescatar los efectos de los déficits en Cullin 3 y plantean que fármacos capaces de reducir la actividad de Plastin3 podrían tener un impacto terapéutico sobre pacientes con mutaciones en el gen Cullin 3. De momento, no obstante, no existe ningún compuesto conocido para reducir la actividad de Plastin3. Otra opción podría ser aumentar la expresión de Cullin 3 para corregir fenotipos producidos por mutaciones que causan un déficit de este gen.

Los resultados del trabajo muestran un mecanismo por el que Cullin 3 puede influir en el desarrollo de trastornos del espectro autista. Cullin 3 controla la migración neuronal a través de la regulación de los niveles de Plastin3, gen que no había sido relacionado previamente con la migración neuronal. Los autores del trabajo destacan que el estudio confirma la importancia de mantener una dosis adecuada de Cullin 3 en el cerebro de mamíferos y muestra la función de este gen en diferentes regiones cerebrales. Además, ofrecen posibles aproximaciones terapéuticas. “Continuar con la investigación sobre Plastin3 podría abrir el camino a algunas terapias”, señala Schwarz. “Inhibir la acumulación de esta proteína podría, en el futuro, aliviar algunos de los síntomas que tienen los pacientes”.

Referencia: Morandell, J., Schwarz, L.A., Basilico, B. et al. Cul3 regulates cytoskeleton protein homeostasis and cell migration during a critical window of brain development. Nat Commun 12, 3058. 2021. https://doi.org/10.1038/s41467-021-23123-x

Fuente: Defective Gene Slows Down Brain Cells. https://ist.ac.at/en/news/defective-gene-slows-down-brain-cells/

 

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