Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Cambridge plantean la secuenciación del gen GNAS en niños con obesidad severa de aparición temprana con el objetivo de mejorar las opciones de diagnóstico y tratamiento tempranos.
En la práctica clínica es habitual realizar un análisis genético a los pacientes para confirmar el diagnóstico sugerido por los síntomas y manifestaciones de los pacientes. Así ocurre por ejemplo en el caso de la osteodistrofia hereditaria de Albright o el pseudohipoparatiroidismo, ambas causadas por mutaciones en el gen GNAS1 y caracterizadas por una baja estatura, alteraciones esqueléticas y obesidad de aparición temprana.
Generalmente, se realiza un análisis del gen GNAS cuando un paciente presenta el cuadro clínico de la enfermedad, con todos sus síntomas. Ahora, un reciente estudio publicado en el New England Journal of Medicine plantea que la secuenciación del gen en niños con obesidad de origen temprano, sin otros signos, podría identificar a niños con mutaciones en este gen y ofrecer soluciones terapéuticas más personalizadas.
Los investigadores analizaron el exoma de 2548 pacientes con obesidad grave de aparición temprana (antes de los 10 años de edad) con el objetivo de identificar las posibles causas genéticas de esta enfermedad, e inesperadamente, encontraron que 22 de ellos eran portadores de mutaciones en el gen GNAS, aunque no presentaban el perfil clínico característico de la osteodistrofia hereditaria de Albright o pseudohipoparatiroidismo.
Intrigados por el resultado, el equipo investigó el efecto de las mutaciones identificadas en diferentes complejos de proteínas G receptoras y encontró que contribuyen a explicar la obesidad observada en los pacientes, así como los diferentes perfiles clínicos que presentan.
GNAS codifica para la proteína Gαs (subunidad estimuladora de la proteína G alfa), que forma parte de complejos proteicos que actúan como receptor de hormonas y otros ligandos. Su función es precisamente mediar y hacer posible la señalización iniciada por estas hormonas y ligandos hacia el interior de las células.
La mayor parte de las mutaciones en GNAS encontradas en el estudio (16 de 19) se corresponden a mutaciones que cambian un aminoácido de la secuencia proteica. Un 75% de ellas alteran la interacción entre la subunidad proteica codificada por GNAS y la subunidad receptora del complejo proteico, con potenciales implicaciones para la respuesta a diferentes hormonas y rutas de señalización celular, ya que la proteína Gαs forma parte de diferentes complejos receptores.
Por ejemplo, los investigadores han encontrado que una proporción importante de las mutaciones altera la señalización de MC4R, un receptor importante en la regulación del apetito y el peso. Estas mutaciones, indican los autores, son suficientes para explicar la obesidad de aparición temprana, así como la hiperfagia que presentan algunos de los pacientes, que representa una característica habitual en la deficiencia en MC4R.
Otro ejemplo es el receptor de la hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH). Los investigadores hicieron un seguimiento del crecimiento de pacientes con obesidad de origen temprano, con y sin mutaciones en GNAS, y encontraron que aquellos con mutaciones en GNAS que interfieren la señalización mediada por el receptor GHRH experimentaron un crecimiento menor durante el estirón característico de la adolescencia.
Las mutaciones también afectan a la señalización del receptor de la tirotropina, implicado en la síntesis de hormona tiroidea. El equipo observó resistencia a la tirotropina en 11 de los 16 portadores de mutaciones de cambio de aminoácido. Además, encontró que las mutaciones en GNAS asociadas a retraso en el desarrollo alteraban de alguna forma la función del receptor de la tirotropina.
Los resultados del trabajo vinculan la alteración de del gen GNAS con un mayor rango de fenotipos y señalan que variantes del gen consideradas anteriormente como de significado incierto pueden tener un papel patogénico. “El descubrimiento de que variantes inicialmente descritas como de significado incierto son realmente patogénicas y la conexión de resultados moleculares con datos clínicos proporcionan una gran oportunidad para mejorar la comprensión de los mecanismos de enfermedad, acelerar el diagnóstico e informar sobre el cuidado clínico a un número sustancial de pacientes con trastornos causados por un único gen”, concluyen los autores.
Además, el estudio plantea que la prevalencia de mutaciones patogénicas en GNAS es mayor de lo estimado hasta el momento, ya que hasta ahora solo se analizaba este gen en pacientes que presentaban características definitorias del pseudohipoparatiroidismo. Ante esta situación, los investigadores indican que el cribado de mutaciones patogénicas del gen GNAS en niños con obesidad severa podría mejorar el diagnóstico temprano y ofrecer un cuidado clínico más preciso. Por ejemplo, ciertos tratamientos con agonistas de la melanocortina como la setmelanotida podría contribuir a regular la ganancia de peso.
Referencia: Mendes de Oliveira E, et al. Obesity-Associated GNAS Mutations and the Melanocortin Pathway. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1581-1592. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2103329.
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