Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un equipo de investigadores de la Universidad de Zurich acaba de señalar al gen NONO, regulador del metabolismo del ARN, como nuevo gen relacionado con la discapacidad intelectual y por tanto implicado en enfermedades humanas que afectan al neurodesarrollo.

La discapacidad intelectual se refiere a la reducción, en algunas personas, de la capacidad para entender y aprender información nueva o compleja, así como aplicar nuevas habilidades, lo que lleva a una menor capacidad de respuesta de la persona a diferentes situaciones. En los últimos años, el avance en las técnicas de secuenciación del genoma ha permitido aumentar el número de mutaciones genéticas (y genes que las contienen) responsables de la aparición de la discapacidad intelectual, tanto individual como sindrómica (cuando se presenta dentro de un cuadro clínico más complejo). Sin embargo, en ocasiones es difícil estimar qué mecanismos moleculares son alterados por la mutación identificada para que el rasgo se manifieste.

En este caso, los investigadores secuenciaron el genoma completo de dos niños con discapacidad intelectual, que además, compartían una serie de rasgos congénitos comunes, entre los que se encontraban macrocefalia, características faciales distintivas y cerebelo pequeño. Ante una manifestación clínica tan específica, el equipo pensó que la causa molecular debía ser la misma. Efectivamente, al analizar la información genómica de los pacientes, se obtuvo que en ambos casos existía una variante en el gen NONO, como principal candidata a causar el síndrome. Como resultado de las mutaciones, las células de ambos pacientes carecían de proteína NONO.

El siguiente paso de los investigadores fue determinar cómo la ausencia de NONO interfiere con el desarrollo adecuado del sistema nervioso y da lugar al cuadro clínico observado en los pacientes. El gen NONO codifica para una proteína implicada en diferentes procesos del metabolismo del ARN como la activación y represión de la expresión, el procesado de moléculas de ARN o su transporte.

Lo primero que hizo el equipo fue obtener células de la piel de los pacientes y estudiar el patrón de expresión génico, con el objetivo de determinar qué genes dejan de expresarse o aumentan su actividad en ausencia de NONO. De este modo, encontraron que los niveles de otros miembros de la familia de proteínas DBHS, a la que pertenece NONO, estaban aumentados.

En paralelo, los investigadores analizaron una línea de ratón en la que se había eliminado el gen Nono. En estos animales se reproducía el conjunto de rasgos clínicos observados e los pacientes. Además, el perfil de genes activados y reprimidos de sus células era similar también al observado en las células humanas sin NONO. Ambas características convertían a esta línea de ratón en un buen modelo para estudiar los mecanismos biológicos en los que interviene NONO.

A través de estudios con ratones, el equipo encontró que en cerebro NONO regula la expresión de genes relacionados con la actividad sináptica, necesaria para la conectividad neuronal. Además, dada la relación de NONO con el control del ritmo circadiano, y los defectos en genes relacionados con el reloj molecular observados en las células de pacientes y ratón, los investigadores consideran que la alteración en el reloj circadiano podría contribuir al fenotipo observado en las células que carecen de NONO.

Por último, el equipo encontró que la alteración en el metabolismo de los ARN de los genes sinápticos causada por la ausencia de NONO, regula la morfología de la espina dendrítica y sus efectos pueden ser rescatados aumentando el número de un tipo de receptores GABAérgicos de la membrana de las células nerviosas. No obstante, esta observación deberá ser confirmada antes de plantear la evaluación del efecto terapéutico de esta aproximación en los pacientes.

Los resultados del trabajo señalan a NONO como un nuevo gen relacionado con las enfermedades del neurodesarrollo y muestran la importancia de la regulación del metabolismo del ARN en la morfología de las espinas dendríticas. También muestran, una vez más, cómo la combinación de secuenciación de genomas y animales modelo permite identificar genes relacionados con enfermedades y los mecanismos por los que actúan.

Referencia: Mircsof D, et al. Mutations in NONO lead to syndromic intellectual disability and inhibitory synaptic defects. Nat Neurosci. 2015 Nov 16. doi: 10.1038/nn.4169.