Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio internacional, dirigido por la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y la Universidad de Viena, en Austria, acaba de identificar al gen PRDM12 como esencial para la producción de las neuronas sensibles al dolor, lo que podría contribuir al desarrollo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor.

La insensibilidad congénita al dolor es una enfermedad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad para sentir dolor. Las personas afectadas carecen de un importante mecanismo del organismo, encargado de alertarles de los peligros del ambiente o de la existencia de daños físicos que se ha conservado a lo largo de la evolución. Como consecuencia, estos pacientes acumulan heridas, o incluso fracturas mal sanadas, que pueden afectar seriamente su calidad de vida. “Los niños afectados llaman nuestra atención cuando los dientes de leche comienzan a aparecer, ya que empiezan a morderse su propia lengua, labios y dedos, y en algunos casos incluso arrancan a mordiscos algunas partes,” comenta Michaela Auer-Grumbach, profesora en la Universidad de Viena, Austria y codirectora del trabajo. En el extremo opuesto de la percepción sensorial del dolor, numerosas personas experimentan dolor crónico, de forma aislada o asociada a otras patologías a lo largo de sus vidas, lo que compromete su bienestar y supone una carga tanto física como emocional.

Los investigadores estudiaron dos familias en las cuales la insensibilidad congénita al dolor se transmitía de forma autosómica recesiva e identificaron la presencia de mutaciones en el gen PRDM12, en homocigosis (es decir, en las dos copias del gen), en todos los miembros afectados de las familias. Posteriormente, en una muestra de 158 individuos afectados no relacionados entre sí, encontraron que 7 de ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en homocigosis, reforzando la implicación del gen en la alteración sensorial.

El análisis clínico e histológico, en el que se analizaron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes, así como el seguimiento de la expresión del gen durante el desarrollo, indicaron a los investigadores que las mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de causar defectos en el desarrollo de las neuronas sensoriales destinadas a convertirse en receptores del dolor.

PRDM12 codifica para un regulador transcripcional que ejerce su función a través de la modificación de las histonas, proteínas necesarias para el correcto empaquetamiento del ADN en el núcleo celular. Tras observar la localización de las mutaciones en dominios estructurales de PRDM12 encargados de interaccionar con otras proteínas y ver los efectos de la ausencia de PRDM12 sobre la metilación de las histonas, los investigadores indican que el mecanismo por el cual las mutaciones patológicas en PRDM12 ocasionan la incapacidad para percibir el dolor, es la pérdida de control de la modificación de las histonas en puntos críticos del desarrollo de las neuronas sensoriales que actúan como receptoras del dolor.

“La capacidad de sentir el dolor es esencial para nuestra propia preservación, sin embargo sabemos mucho más sobre el dolor excesivo que sobre la ausencia de percepción del dolor,” indica Geoff Woods, profesor de la Universidad de Cambridge y codirector del trabajo. “Las dos son igualmente importantes para el desarrollo de nuevos tratamientos – si sabemos los mecanismos subyacentes a la sensación del dolor, entonces potencialmente podremos controlar y reducir el dolor innecesario.”

PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insensibilidad congénita al dolor. Sus características funcionales respecto a la modificación de las histonas, uno de los mecanismos epigenéticos de regulación de la expresión génica, lo convierten en una prometedora diana para la obtención de fármacos que alivien el dolor. Continuaría así el camino iniciado tras la identificación, en estudios previos, de los otros cuatro genes relacionados con la insensibilidad congénita al dolor. Dos de estos genes ya han permitido el desarrollo de nuevos analgésicos que están siendo probados en ensayos clínicos en la actualidad. “Estamos muy esperanzados de que este nuevo gen pueda ser un candidato excelente para el desarrollo de fármacos, particularmente dados los recientes éxitos con fármacos dirigidos a los reguladores de la cromatina en enfermedades humanas,” comenta Ya-Chun Chen, primera autora del trabajo.

A pesar de los prometedores beneficios de los resultados del trabajo sobre el tratamiento del dolor crónico, de momento, sigue sin existir un tratamiento para aquellas personas que no sienten dolor. No obstante, la información obtenida sí podrá tener utilidad diagnóstica y permitirá que los pacientes y sus familias puedan llevar a cabo una planificación familiar. “También son susceptibles a roturas de huesos, que pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido a que no sienten dolor.” La investigadora indica que al descubrir la causa del desorden, se podrá proporcionar un diagnóstico y consejo genético apropiado a los pacientes y sus familias. “Aunque no hay tratamiento disponible en la actualidad, podemos reducir el riesgo de heridas graves y complicaciones por medio de medidas de apoyo, información y entrenamiento de los afectados y sus familias.”

Referencia: Chen YC, et al. Transcriptional regulator PRDM12 is essential for human pain perception. Nat Genet. 2015 May 25. doi:10.1038/ng.3308.

Fuentes:

http://www.cam.ac.uk/research/news/pain-sensing-gene-discovery-could-help-in-development-of-new-methods-of-pain-relief

http://www.meduniwien.ac.at/homepage/1/news-and-topstories/?tx_ttnews[tt_news]=5682&cHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c