Un estudio en ratón muestra como influye la actividad de un gen en la tolerancia inmunitaria y cómo este gen tiene efecto protector frente a la sepsis en individuos más jóvenes pero a edades más avanzadas puede aumentar el riesgo de daño orgánico y muerte.
Los resultados apuntan a la necesidad de considerar la edad como un factor clave a la hora de diseñar terapias frente a infecciones graves como la sepsis.
Cuando el organismo se enfrenta a una infección, una de sus prioridades es eliminar al patógeno. Sin embargo, para garantizar la supervivencia, el sistema inmunitario también debe modular su propia respuesta y limitar los daños que puede provocar en los tejidos. Este equilibrio resulta crucial en las infecciones graves, en las que una respuesta inflamatoria desmedida puede ser tan perjudicial como el propio microorganismo.
Con el envejecimiento, el sistema inmunitario y los tejidos sufren cambios importantes. Sin embargo, todavía se conoce poco sobre cómo estas modificaciones influyen en la capacidad del organismo para limitar el daño tisular y mantener la función de los órganos durante la infección (lo que se conoce como tolerancia inmunitaria).
Un reciente trabajo, liderado por investigadoras del Instituto Salk y publicado en Nature, ha explorado esta cuestión en un modelo en ratón de sepsis, una de las principales causas de mortalidad asociada a infección a nivel mundial. El estudio indica que los mecanismos genéticos que favorecen la supervivencia en animales jóvenes pueden volverse perjudiciales en edades avanzadas. Comprender estas diferencias será esencial para avanzar hacia tratamientos más ajustados a la edad del paciente.
La tolerancia inmunitaria como estrategia frente a la infección
Tradicionalmente, el tratamiento de las infecciones se centra en eliminar el patógeno mediante antibióticos u otros antimicrobianos. Sin embargo, en patologías como la sepsis los daños en los tejidos derivan en gran medida de la respuesta del propio organismo. La tolerancia inmunitaria es un mecanismo que actúa de manera complementaria a la resistencia frente a la infección protegiendo a los órganos frente al estrés inflamatorio y metabólico generado durante la respuesta inmune.
El equipo del Instituto Salk dirigido por Janelle Ayres lleva años investigando la tolerancia inmunitaria. En su último estudio, para analizar cómo varía con la edad los investigadores han utilizado un modelo experimental de sepsis en ratones jóvenes y envejecidos. Expusieron a los dos grupos a una dosis infecciosa ajustada para provocar una mortalidad del 50 %, lo que permitió comparar de forma sistemática a los animales que sobrevivían y a los que no. Esta estrategia consigue separar los mecanismos de control del patógeno de aquellos implicados en la tolerancia al daño tisular y analizar cómo estos últimos se modifican a lo largo de la vida. A partir de este diseño, el equipo estudió los cambios moleculares asociados a la supervivencia, con especial atención al corazón, un órgano especialmente vulnerable en la sepsis.
Un mismo gen, efectos opuestos según la edad
Los análisis revelaron que, a pesar de presentar cargas bacterianas similares, la evolución de la enfermedad es diferente entre ratones jóvenes y viejos. En los animales jóvenes que no sobrevivieron, la sepsis estaba asociada a un aumento del tamaño del corazón y a un fallo multiorgánico. En cambio, los ratones envejecidos mostraron con mayor frecuencia atrofia cardíaca y un deterioro renal más pronunciado.
A nivel molecular los investigadores identificaron un papel central del gen que codifica el factor de transcripción Foxo1 y de uno de sus genes diana, Trim63, que codifica la proteína MuRF1, implicada en la degradación de proteínas musculares. En ratones jóvenes, la activación de la vía del gen Foxo1 ejerció un efecto protector: favoreció la adaptación del músculo cardíaco al estrés de la infección, limitando el remodelado patológico y reduciendo el daño orgánico. Por el contrario, en animales envejecidos, la misma activación se asoció a un empeoramiento de la función cardíaca y a un aumento de la mortalidad.
Los estudios de manipulación genética confirmaron el efecto dependiente de la edad. La eliminación de Foxo1 o Trim63 redujo la supervivencia en ratones jóvenes, pero mejoró de forma significativa el pronóstico en los envejecidos. En este escenario genético, los patrones de remodelado cardíaco también se invirtieron: los jóvenes supervivientes presentaron signos leves de atrofia, mientras que los mayores desarrollaron cardiomegalia tras superar la infección.
Implicaciones para el tratamiento de la sepsis y otras infecciones
“Nuestros resultados demuestran la importancia de trazar el curso de la enfermedad en las diferentes etapas de la vida y comprender los mecanismos de salud que determinan dicho curso”, concluyen los investigadores del estudio. “Tienen importantes implicaciones para adaptar el tratamiento a la edad de la persona infectada”.
La sepsis continúa siendo un reto clínico de primer orden y su tratamiento se basa en gran medida en antibióticos y soporte vital. No obstante, el aumento de la resistencia antimicrobiana y la eficacia limitada de los tratamientos antiinflamatorios han puesto de relieve la necesidad de buscar alternativas.
Los mecanismos de tolerancia inmunitaria son una opción muy interesante para identificar dianas terapéuticas más específicas ya que modulan el daño sin suprimir por completo la respuesta inmune. Eso sí, de momento, los investigadores señalan que esta estrategia no puede ser universal. Intervenciones dirigidas a activar o inhibir vías como la del gen Foxo1–Trim63 podrían tener efectos opuestos (protector o dañino) según la edad del paciente. Esta diferencia en los escenarios, señala Janelle Ayres, investigadora en el Instituto Salk y primera firmante del trabajo, “plantea cuestiones más amplias sobre cómo la enfermedad puede manifestarse de manera diferente en los distintos grupos de edad y subraya la posible necesidad de terapias adaptadas a la fisiología única de las diferentes edades”.
Otras cuestión por resolver es qué cambios asociados al envejecimiento convierten una respuesta protectora en perjudicial. Y también hay que determinar si este tipo de inversión funcional se produce en otros órganos o frente a otros patógenos. Por otra parte, tampoco está claro hasta qué punto los mecanismos observados en ratón se reproducen en humanos. Esta última cuestión es especialmente relevante para poder trasladar los resultados a la práctica clínica.
Artículo científico
Sanchez, K.K., McCarville, J.L., Stengel, S.J. et al. Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09923-x
Otras fuentes
Chen E. How ageing harms the body’s response to raging infection. Nature. 2026 Jan 14. doi: 10.1038/d41586-026-00159-x. Epub ahead of print. PMID: 41535437.
Should younger and older people receive different treatments for the same infection? https://www.salk.edu/news-release/should-younger-and-older-people-receive-different-treatments-for-the-same-infection/
