Sobre el Alzhéimer hereditario y el Gen UNC5C: La elaboración de árboles genealógicos con información clínica ha sido durante muchos años una de las herramientas básicas para la identificación de regiones cromosómicas o genes responsables de las enfermedades hereditarias. Cuanto mayor el tamaño de la familia, mayor cantidad de información que puede extraerse a partir de ella, aunque esta característica ha ido desapareciendo en los últimos años, como consecuencia de los cambios en la estructura familiar. No obstante, todavía es posible encontrar familias altamente informativas que permiten avanzar en el estudio de algunas enfermedades hereditarias.

Es el caso de un estudio reciente, en el que el análisis llevado a cabo en dos familias con numerosos afectados por Alzhéimer de aparición tardía ha permitido identificar una mutación en el gen UNC5C (unc-5 homolog C) como responsable de la enfermedad en ellas.

Los investigadores tomaron a uno de los miembros de la familia afectados y secuenciaron su genoma completo, que analizaron con el objetivo de identificar posibles variantes genéticas asociadas. Para acotar entre estas variantes, a continuación, el equipo secuenció el exoma, parte codificante del genoma, de otro de los miembros, lo más alejado posible del primero. Ambos familiares compartían únicamente 4 de las posibles variantes patológicas. Entre ellas, una, T835M, localizada en el gen UNC5C, se encontró en ocho de los miembros afectados de la familia, frente a dos no afectados (de un total de 15 no afectados). La búsqueda de la variante en otras familias con Alzhéimer de aparición tardía permitió identificar otra familia en la que la variante se transmitía exactamente con la aparición de la enfermedad. Además, la comparación de la frecuencia de la mutación en controles y pacientes con el subtipo de Alzhéimer hereditario estudiado, apoyó la hipótesis de que el alelo proporciona riesgo para la enfermedad.

UNC5C codifica para un receptor de netrina que se expresa en las células nerviosas del cerebro. La mutación altera una posición de la proteína que se encuentra conservada evolutivamente y los estudios funcionales del equipo revelaron que las neuronas que contienen las mutaciones son más susceptibles a la muerte celular en presencia de agentes neurotóxicos. Así, los investigadores sugieren que la mutación T835M del gen UNC5C “contribuyen al riesgo a padecer Alzhéimer aumentando la susceptibilidad a la muerte neuronal, especialmente en regiones cerebrales vulnerables en el Alzhéimer” y sugieren la modulación de la ruta molecular en la que está implicado el gen UNC5C como una posible aproximación para el tratamiento de Alzhéimer. Además, la relación del gen con la muerte neuronal podría implicar también a otras enfermedades neurodegenerativas.

El Alzhéimer hereditario es una enfermedad compleja en la que se combinan diferentes factores genéticos y ambientales y para la que lamentablemente, a pesar de los últimos avances, todavía existe insuficiente información sobre el componente genético implicado. En este contexto, el análisis con familias en las que la enfermedad se transmite de forma mendeliana continúa aportando pequeñas piezas del rompecabezas molecular y apuntando a nuevas vías terapéuticas.

Referencia:

Wetzel-Smith MK, et al. A rare mutation in UNC5C predisposes to late-onset Alzheimer’s disease and increases neuronal cell death. Nat Med. 2014 Nov 24. doi: 10.1038/nm.3736.