Identificadas nuevas variantes genéticas que influyen en la aparición de la enfermedad de Alzheimer

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Un estudio de la Universidad de Washington ha identificado variaciones en el gen MS4A4A que influyen en la concentración de proteína TREM, relacionada con el funcionamiento de las células inmunitarias del cerebro, y están relacionadas con el desarrollo temprano o tardío de la enfermedad de Alzheimer.

genética Alzheimer
Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute).

El Alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa cuya principal característica es  la aparición de demencia o deterioro de ciertas habilidades cognitivas como la memoria o pensamiento. Como consecuencia, las personas con enfermedad de Alzheimer pierden la capacidad para realizar actividades cotidianas, con el consiguiente impacto social y económico.

En el desarrollo del Alzhéimer intervienen tanto factores ambientales como genéticos. El desarrollo de las herramientas de análisis genético ha permitido identificar algunos de estos últimos, aunque en muchos casos, se siguen desconociendo los mecanismos biológicos que llevan a que ciertos cambios en algunos genes puedan tener un impacto sobre la aparición o progresión de la enfermedad.

TREM2 es uno de los genes cuya actividad se ha relacionado con el desarrollo del Alzhéimer. Los niveles de proteína soluble TREM2 en fluido cerebroespinal se han asociado con esta enfermedad, y, aunque no se conocen los detalles, se piensa que su relación con el Alzhéimer podría residir en su función. TREM2 interviene en la activación, supervivencia y función de las células inmunitarias del sistema nervioso central: la microglía. Así, cambios en los niveles de la proteína podrían influir en la capacidad de la microglía para eliminar la acumulación de proteínas tóxicas relacionadas con el Alzhéimer.

Con el objetivo de mejorar el conocimiento de cómo influye TREM2 en el desarrollo del Alzhéimer, los investigadores de la Universidad de Washington realizaron un estudio de asociación del genoma completo destinado a identificar variantes genéticas que afecten a la concentración de TREM2 soluble en el fluido cerebroespinal.  El equipo utilizó para ello muestras de fluido cerebroespinal de 813 adultos de edades comprendidas entre los 55 y los 90 años, entre los que se encontraban pacientes con Alzheimer, pacientes con trastorno cognitivo suave y personas control con actividad cognitiva normal.

 

TREM2 interviene en la activación, supervivencia y función de las células inmunitarias del sistema nervioso central: la microglía. Imagen: Way T Wong, National Eye Institute, National Institute of Health.

 

Los investigadores identificaron una variante en la región génica MS4A cuyas frecuencias difieren en los tres grupos y están asociadas a la concentración de TREM2 soluble en fluido cerebroespinal. Además, a partir de diversos experimentos con células, los investigadores encontraron que el polimorfismo identificado afecta a la expresión de dos genes, uno de los cuales, MS4A4A, podría modular la producción de TREM soluble. Los investigadores observaron que en macrófagos, modelo utilizado para representar a las células de la microglía, la concentración de proteína TREM soluble aumenta  con el incremento en producción de MS4A4A y disminuye cuando se reduce la producción de MS4A4A.

Los resultados del trabajo sugieren que variantes que aumentan los niveles de TREM2 soluble en fluido cerebroespinal  actúan como protectoras frente al desarrollo de Alzhéimer y variantes que disminuyen los niveles de TREM2 son variantes de riesgo. Además, presentan a MS4A4A como potencial modulador de la actividad de TREM2 y del riesgo a desarrollar enfermedad de Alzheimer, tanto en presencia como en ausencia de variantes de riesgo en TREM2. Además, explican por qué estudios de asociación del genoma completo previos han identificado la región donde se localiza MS4A4A como relacionada con el Alzheimer. “Resulta que cerca de un treinta por ciento de la población del estudio tenía variaciones en el gen MS4A4A que parecen afectar a su riesgo a desarrollar enfermedad de Alzheimer”, indica Celeste Karch, investigadora del trabajo. “Algunas variantes protegieron a la gente del Alzhéimer o las hacen más resilientes, mientras que otras aumentan su riesgo”.

Por último, los investigadores confían en que los resultados del estudio permitan abordar nuevas estrategias terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer. “Si podemos hacer algo para elevar los niveles de proteína TREM2 en el fluido cerebroespinal podríamos ser capaces de proteger frente a la enfermedad de Alzheimer o retrasar su desarrollo”, señala Carlos Cruchaga, profesor de psiquiatría y director del grupo de NeuroGenómica e Informática, responsable del estudio.

Investigación original: Deming Y, et al. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Sci Transl Med. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aau2291

Fuente: Genes linked to Alzheimer’s risk, resilience ID’d. https://medicine.wustl.edu/news/genes-linked-to-alzheimers-risk-resilience-idd/

 

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