Amparo Tolosa, Genotipia
Tres recientes estudios publicados en revistas del grupo Nature han contribuido a ampliar el conocimiento sobre las bases genéticas de los trastornos del espectro autista. Los trabajos abordan el papel de las regiones repetitivas del ADN y las mutaciones mosaico surgidas durante el desarrollo de una persona en la aparición del autismo. Los resultados obtenidos mejoran la comprensión del efecto de ciertas mutaciones en el funcionamiento del cerebro y podrían contribuir en el futuro al diagnóstico genético de estos trastornos.
Los avances en el análisis e interpretación del genoma han favorecido que en los últimos años hayan empezado a identificarse algunas de las causas genéticas de los trastornos del espectro autista o TEA. Así, se conocen más de 100 genes, relacionados con el riesgo a desarrollar esta condición, los cuales participan principalmente en la comunicación entre neuronas y la regulación de la expresión de otros genes. Además, el análisis de las regiones del genoma que no codifican para proteínas está revelando la participación de nuevos elementos genéticos.
El progreso en la caracterización genética del autismo es evidente. No obstante, la información obtenida representa todavía una pequeña porción del complejo mapa molecular responsable del trastorno. Tres recientes estudios, en los que han participado la Universidad de California San Diego, el Hospital de Niños de Bostón, el Brigham and Women’s Hospital y la Universidad de Harvard acaban de aportar nuevos datos para completar el mapa genético de los TEA.
Mutaciones en regiones repetitivas del ADN relacionadas con el TEA
El primer trabajo, dirigido por investigadores de la Universidad de California San Diego, ha analizado el papel de las mutaciones que ocurren en repeticiones en tándem del ADN en relación a la aparición de TEA.
Las repeticiones en tándem de ADN, fragmentos de ADN que se repiten uno detrás de otro, representan una proporción importante del genoma humano cuya función todavía no se conoce en detalle. Mutaciones en algunas de ellas, localizadas principalmente en genes, provocan la aparición de ciertas enfermedades, pero su papel en los TEA no había sido evaluado.
Los investigadores han analizado los genomas de 1593 cuartetos formados por un niño con TEA, un hermano o hermana no afectado y sus padres y han desarrollado una aproximación bioinformática para identificar si las regiones repetitivas del genoma están asociadas a la aparición del trastorno.
El equipo ha detectado que en cada niño estudiado se produce una media de 50 mutaciones de novo (no presentes en los progenitores). En general, la frecuencia de estas mutaciones era mayor en aquellos niños con TEA. Sin embargo, el hallazgo más relevante fue encontrar que las mutaciones con predicción de ser perjudiciales, muy raras en la población, eran mucho más frecuentes en niños con TEA que en sus hermanos no afectados. El equipo destaca que las mutaciones relacionadas con TEA tienen a ser de mayor tamaño, ocurren de forma preferente en regiones reguladoras del cerebro fetal y, según las predicciones bioinformáticas, son evolutivamente más deletéreas o perjudiciales.
A partir de los resultados obtenidos, los investigadores han estimado que las mutaciones en repeticiones en tándem podrían intervenir en alrededor de un 4% de los casos aislados de TEA, lo que es comparable al papel de las mutaciones puntuales en regiones no codificantes. Estudios futuros deberán determinar cuál es el mecanismo por el que las repeticiones pueden influir sobre la función cerebral o su desarrollo y predisponen a la aparición del autismo.
“Queremos aprender más sobre lo que estos nuevos genes relacionados con TEA están haciendo”, señala Melissa Gymrek, investigadora en el Departamento de Ciencia e Ingeniería y la Facultad de Medicina de la Universidad de California San Diego y una de los directores del trabajo. “Es emocionante porque las repeticiones tienen mucha más variación que las mutaciones puntuales. Podemos aprender mucho sobre una única localización en el genoma”.
Mutaciones mosaico en el desarrollo del autismo
Los otros dos trabajos, dirigidos por el Hospital de Niños de Boston, el Brigham and Women’s Hospital y la Universidad de Harvard han investigado el papel de las mutaciones mosaico en el desarrollo de TEA. Estas mutaciones hacen referencia a aquellos cambios en el ADN que se producen de forma temprana en el desarrollo embrionario y afectan únicamente a una proporción de células del individuo, derivadas de la célula donde se produjo el cambio genético.
En uno de los estudios los investigadores han analizado la presencia de mutaciones mosaico en tejido cerebral post mortem de 59 personas con TEA y 15 controles. El equipo utilizó técnicas de secuenciación masiva de amplia cobertura que permiten detectar mutaciones somáticas ocurridas en el desarrollo temprano, así como estimar la proporción de diferentes formas o alelos de las variantes identificadas.
A partir de los resultados y las estimaciones de mutaciones somáticas ocurridas desde la fecundación los investigadores calculan que aproximadamente la mitad de las personas son portadoras de mutaciones somáticas en exones en una fracción sustancial de las células (más de un 2% de las células de la corteza cerebral) y señalan que posiblemente haya más de estas mutaciones en proporciones menores, difíciles de detectar.
En cuanto a los resultados respecto al TEA, el equipo no ha detectado diferencias en la carga de mutaciones somáticas entre las muestras de personas con TEA y las personas utilizadas como control. No obstante, sí ha encontrado que las personas con TEA analizadas mostraban un enriquecimiento en mutaciones en regiones que actúan como intensificadoras de la expresión génica. A partir de los datos obtenidos los investigadores plantean que la alteración de la expresión de genes esenciales para el cerebro a través de las mutaciones mosaico en regiones reguladoras podría contribuir al riesgo a desarrollar autismo.
“En los cerebros de la gente con autismo las mutaciones se acumulan a tasa normal, pero tienen mayor probabilidad de situarse en una región intensificadora”, señala Rachel Rodin, investigadora en el Hospital de Niños de Boston que ha participado en ambos estudios. “Pensamos que esto es así porque los intensificadores de genes y promotores tienden a estar en ADN que no está empaquetado y queda más expuesto, lo que probablemente las hace más susceptibles a mutaciones durante la división celular”.
El segundo estudio sobre las mutaciones mosaico en personas con TEA ha analizado un tipo específico de variante genética, los CNVs o variaciones en el número de copias de fragmentos de ADN.
Los investigadores han analizado el genoma de muestras de sangre de 12 077 personas con TEA y 5500 hermanos o hermanas no afectados y han encontrado que el número de CNVs en mosaico es mayor en las personas con TEA. Además, el equipo ha detectado que en las muestras de TEA, las CNV identificadas tienden a ser de mayor tamaño, siendo algunas de ellas de varios millones de pares de bases.
Sorprendentemente, los investigadores no han detectado en mosaico ninguna de las CNVs de menor tamaño relacionadas previamente con el TEA, lo que parece apuntar a diferentes mecanismos de participación en el TEA para las CNV de menor tamaño y CNV en mosaico de mayor tamaño. Las primeras necesitarían estar en un mayor número de células para causar un efecto, mientras que las CNV de mayor tamaño, más disruptivas en cuanto a la función celular estarían limitadas a un menor número. Además, estas últimas, es más fácil que produzcan embriones no viables cuando se encuentran presentes en los gametos.
“Este es uno de los aspectos más interesantes y sorprendentes de nuestro estudio”, indica Maxwell Sherman, investigador en el Instituto de Tecnología de Massachusetts y el Brigham and Women’s Hospital, así como primer autor del trabajo. “Los niños con TEA tienen CNVs muy grandes que a menudo afectan a docenas de genes, y probablemente incluyen genes importantes para el desarrollo. Si los CNVs estuvieran en todas sus células, en lugar de en un patrón en mosaico, probablemente serían letales”.
“Esto sugiere que para tener autismo, hay que estropear un número elevado de células en el cerebro de forma sustancial”, señala Cristopher Walsh, director de genética y genómica en el Hospital de Niños de Boston y uno de los supervisores de ambos trabajos. “Estamos razonablemente seguros de que estos grandes CNVs cambian el comportamiento de las neuronas que las contienen”.
En conjunto, los tres trabajos ofrecen nuevas piezas en el entramado molecular que predispone a una persona a tener un trastorno del espectro autista desde las primeras etapas de su desarrollo. Este conocimiento, unido a las evidencias ya disponibles podrían mejorar el diagnóstico de las personas con autismo y con el tiempo identificar acciones terapéuticas para mejorar la calidad de vida de las personas afectadas.
Artículos científicos:
Mitra, I., Huang, B., Mousavi, N. et al. Patterns of de novo tandem repeat mutations and their role in autism. Nature . 2021. 589, 246–250. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03078-7
Sherman, M.A., Rodin, R.E., Genovese, G. et al. Large mosaic copy number variations confer autism risk. Nat Neurosci . 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00766-5
Rodin, R.E., Dou, Y., Kwon, M. et al. The landscape of somatic mutation in cerebral cortex of autistic and neurotypical individuals revealed by ultra-deep whole-genome sequencing. Nat Neurosci. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00765-6
Fuentes:
Advances in understanding autism, based on «mosaic» mutations. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/bch-aiu011121.php
Study Finds Neglected Mutations May Play Important Role in Autism Spectrum Disorder. https://cse.ucsd.edu/about/news/study-finds-neglected-mutations-may-play-important-role-autism-spectrum-disorder
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