Amparo Tolosa, Genotipia

El análisis genómico de más de 57000 personas revela variantes genéticas que predisponen a desarrollar enfermedad crítica tras una infección por coronavirus SARS-CoV-2.

La composición genética de una persona puede influir en cómo responderá a las infecciones y en su riesgo a desarrollar enfermedades como la gripe o la COVID19. Desde 2015 los investigadores que componen el consorcio internacional GenOMICC tratan de encontrar las diferencias en el genoma, presentes en unas personas y no en otras, que influyen en la respuesta a las infecciones y llevan a que unas personas enfermen gravemente mientras que otras apenas desarrollen síntomas. Su trabajo más reciente, publicado en Nature, ha identificado nuevas variantes genéticas implicadas en la enfermedad COVID-19 crítica.

“Conforme evoluciona COVID-19 necesitamos enfocarnos en reducir el número de personas que enferman gravemente y son hospitalizadas”, señala Sir Mark Caulfield, investigador de la Universidad Queen Mary de Londres y anteriormente director científico de Genomics England, así como uno de los autores del trabajo. “A través de nuestra investigación en secuenciación de genomas completos hemos descubierto nuevas variantes genéticas que predisponen a la gente a la enfermedad grave y ofrecen un camino hacia nuevas pruebas y tratamientos para ayudar a proteger al público y al Sistema Nacional de Salud de este virus”.

Del genoma a los elementos moleculares implicados en COVID-19 grave

Para conocer los factores genéticos implicados en la enfermedad COVID-19 de peor pronóstico, el consorcio internacional GenOMICC, ha utilizado diferentes aproximaciones genómicas.

En primer lugar, los investigadores han analizado el genoma completo de más de 57000 personas. Concretamente, el equipo comparó el genoma de 7491 pacientes críticos de COVID-19, hospitalizados en más de 200 unidades de cuidados intensivos de Reino Unido, con los de 48400 personas que no habían tenido COVID-19 (participantes en el proyecto 100 000 genomas) y 1630 que había experimentado COVID-19 con síntomas suaves.

A partir de las diferencias entre los genomas de los tres grupos, el equipo detectó 16 nuevas variantes genéticas y genes relacionados con la COVID-19 grave y confirmó la relación de otras siete identificadas en estudios previos. Entre las variantes identificadas hay algunas localizadas en genes que intervienen en la señalización por interferón como IL10RB y PLSCR1. La proteína codificada por IL10RB actúa como receptor para los interferones de tipo III y PLSCR1 favorece el efecto antiviral del interferón e inhibe a través de este mecanismo la replicación de varios virus.

Los autores también destacan la relación con COVID-19 grave de una variante genética en el gen BCL11A, que participa en la producción de linfocitos y maduración de células dendríticas que liberan interferones en respuesta a las infecciones, y de otra variante en el gen FUT2, implicado en la producción del precursor de los antígenos de la sangre y la protección de las mucosas.

A continuación, los investigadores integraron los resultados obtenidos en el estudio genómico con datos de expresión génica en dos tejidos relevantes para la enfermedad: pulmón y sangre. Este análisis permitió estimar el efecto de la expresión génica en la gravedad de la enfermedad y detectó múltiples genes implicados, como por ejemplo ATP11A que muestra una reducción en COVID-19 crítico o MUC1, que experimenta un aumento de su expresión. Este último es especialmente interesante ya que codifica para una proteína del mucus que recubre, entre otros las vías respiratorias.

Por último, los investigadores utilizaron una aproximación denominada aleatorización mendeliana que utiliza variantes genéticas para determinar si una asociación entre un factor de riesgo y un resultado es consistente con un efecto causal. Mediante esta aproximación el equipo detectó un papel causal en la COVID19 grave en moléculas implicadas en el reclutamiento de células inflamatorias a los lugares de inflamación como SELE, ICAM5 y CD209 (también relacionada con funciones específicas de la respuesta a infecciones virales) o el factor de coagulación F8. Diferencias genéticas en este último podrían explicar las diferencias en coagulación observadas en algunos pacientes con COVID-19 grave.

Un mejor conocimiento de la patología de COVID-19

Los resultados del trabajo indican que en la patología de COVID-19 intervienen múltiples elementos moleculares y apuntan a dos mecanismos biológicos implicados en la predisposición a enfermedad muy grave: los fallos en el control de la replicación del virus y una mayor tendencia a la inflamación pulmonar y coagulación intravascular.

Estos resultados, no solo mejoran el conocimiento sobre la enfermedad, sino que apuntan a posibles estrategias de desarrollo de tratamiento. Por ejemplo, SELE, ICAM5 y CD209 codifican para moléculas de adhesión implicadas en la inflamación que podrían ser dianas terapéuticas. También son interesantes los resultados relativos a MUC1, que sugiere un papel importante y potencialmente regulable de las mucinas.

“Nuestros últimos resultados apuntan a dianas moleculares específicas en COVID-19 crítico”, señala Kenneth Baillie, investigador principal del proyecto y Asesor de Medicina en Cuidados Críticos en la Universidad de Edimburgo. “Estos resultados explican por qué algunas personas desarrollan una COVID-19 que pone en riesgo su vida, mientras que otras no tienen síntomas en absoluto. Pero más importante todavía, nos proporciona un conocimiento profundo del proceso de enfermedad y es un gran paso hacia encontrar nuevos tratamientos más efectivos”, indica el investigador.

Referencia: Kousathanas, A., Pairo-Castineira, E., Rawlik, K. et al. Whole genome sequencing reveals host factors underlying critical Covid-19. Nature. 2022. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04576-6

Fuente: Genetic study gives insights into severe Covid-19. https://www.ed.ac.uk/news/2022/genetic-study-gives-insights-into-severe-covid-19

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