Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Oxford apuntan al gen LZTFL1 como responsable del mayor riesgo a experimentar fallo respiratorio en ciertos pacientes con COVID19. En un artículo publicado en Nature Genetics, el equipo describe cómo una variante en una región reguladora del gen afecta a su expresión y a uno de los mecanismos de respuesta viral del organismo.
Desde el inicio de la pandemia diferentes estudios han abordado la búsqueda de qué variantes genéticas o genes influyen en la susceptibilidad de una persona a tener COVID-19 o afectan a la gravedad de la enfermedad. A partir de estos estudios se ha identificado una combinación de variantes en la región cromosómica 3p21.31 que duplica el riesgo a tener fallo respiratorio en las personas infectadas, así como el riesgo de mortalidad en personas menores de 60 años. Sin embargo, todavía no se había identificado ningún gen en esa región ni mecanismo concreto que explicara la asociación.
El equipo de investigadores del Instituto Weatherall de la Universidad de Oxford dirigido por James Davies y Jim Hughes ha combinado estrategias bioinformáticas con experimentos de laboratorio para identificar qué variantes de la región 3p21, qué tipos celulares y qué genes pueden intervenir en el riesgo aumentado a desarrollar COVID-19 de peor pronóstico. Mediante esta aproximación ha identificado a la variante rs17713054 y su acción sobre el gen LZTFL1 en células epiteliales como principales componentes.
La variante rs17713054 se localiza en una región reguladora de la expresión de LZTFL1. Los investigadores han encontrado que el alelo de riesgo, que consiste en la presencia de una adenina en la secuencia de ADN, crea un sitio de unión a un factor de transcripción CEBPB y aumenta la acción de un intensificador (enhancer) sobre la actividad del gen en células endoteliales y epiteliales, especialmente en tejido pulmonar.
El gen LZTFL1, que se expresa fuertemente en tejido pulmonar, especialmente en las células ciliadas, codifica para una proteína que regula la transición epitelio-mesénquima, un proceso que permite que las células epiteliales adquieran características propias de células madre mesenquimales. La transición epitelio mesénquima está relacionada con la inflamación y puede ser inducida por la acción de SARS-CoV-2.
Los investigadores señalan que, aunque la transición epitelio-mesénquima puede resultar perjudicial en algunos contextos (cuando se produce de forma crónica puede llevar a fibrosis) en el caso de una infección viral podría tener un efecto positivo. Por una parte, reduce el número de receptores del coronavirus en la superficie de las células, lo que reduce la capacidad infectiva del virus y previene que se desarrolle enfermedad grave. Por otra, favorece la proliferación de las células, contribuyendo a regenerar el tejido dañado.
El equipo plantea que en una situación de infección por SARS-CoV-2, el aumento de expresión de LZTFL1 asociado a la presencia de una adenina en la variante rs17713054 podría repercutir negativamente en la transición epitelio-mesénquima que se produce como respuesta aguda a la infección. LZTFL1 inhibe la transición epitelio-mesénquima, por lo que se frenaría la reducción de receptores del virus en las células, así como la recuperación del tejido. Esto significa que la variante rs17713054 influiría en la respuesta del tejido pulmonar al virus, no en la acción específica del sistema inmunitario frente a él.
Los resultados apuntan a LZTFL1 como posible diana terapéutica para el tratamiento o prevención de COVID-19, aunque todavía serán necesarios más estudios para analizar en detalle la relevancia de LZTFL1 y de la transición epitelio-mesénquima en la infección por SARS-CoV-2. Además, los investigadores no descartan que haya algún otro gen en la región que interaccione con el enhancer donde se localiza rs17713054.
“El factor genético que hemos encontrado explica por qué algunas personas enferman de forma grave tras la infección por el coronavirus”, señala James Davies, profesor asociado de Genómica en la Universidad de Oxford. “Muestra que la forma en la que responde el pulmón a la infección es crítica. Esto es importante porque la mayoría de los tratamientos están enfocados en cambiar la forma en la que el sistema inmunitario reacciona al virus”.
Los resultados del trabajo también contribuyen a explicar algunas de las diferencias en la mortalidad por COVID-19 que se han observado en ciertos grupos poblacionales desde el inicio de la pandemia. La frecuencia del alelo o versión A de rs17713054 varía en las diferentes poblaciones humanas. Está presente en más de un 60% de las personas de origen surasiático frente a la frecuencia del 15% observada en los grupos poblacionales de origen europeo. Esta característica podría explicar, según indican los investigadores, la elevada tasa de mortalidad que se ha observado en la población de origen surasiático en Reino Unido. A este respecto, James Davies señala que los portadores del alelo de riesgo podrían beneficiarse especialmente de la vacunación, que prepara a su sistema inmunitario frente a la presencia del virus. “Puesto que la señal genética afecta al pulmón en lugar de al sistema inmunitario el riesgo aumentado debería ser cancelado por la vacuna”, señala el investigador.
Referencia: Downes, D.J., Cross, A.R., Hua, P. et al. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. Nat Genet 53, 1606–1615. 2021. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3
Fuente: Researchers uncover gene that doubles risk of death from COVID-19. https://www.ox.ac.uk/news/2021-11-05-researchers-uncover-gene-doubles-risk-death-covid-19
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