Amparo Tolosa, Genotipia
Cuando hablamos de genética de la esquizofrenia, el todo es más que la suma de sus partes. O lo que es lo mismo: el efecto combinado de los genes reguladores que influyen en el riesgo de una persona a tener esquizofrenia es mayor que la suma del efecto de cada gen por separado. Así lo indica un reciente estudio del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. publicado en Nature Genetics.
Durante los últimos años, los estudios genómicos han identificado diversas variantes genéticas implicadas en el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, como ocurre habitualmente con las enfermedades complejas, en las que intervienen múltiples genes y en las que el ambiente tiene un papel importante, cada una de las variantes genéticas relacionadas con la esquizofrenia hasta la fecha solo contribuye con peso muy pequeño en el riesgo a tener la enfermedad. Esta situación dificulta poder caracterizar toda la contribución de los genes en la esquizofrenia, así como poder estimar cuál es el riesgo de una persona a desarrollar la enfermedad.
Los investigadores responsables del estudio, pertenecientes al Centro de Investigación del New York Genome Center así como de la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí, se plantearon si las variantes genéticas comunes de riesgo a la esquizofrenia contribuyen a la enfermedad a través de la regulación de la actividad de múltiples genes y si trabajan juntas a través de sinergias que hagan que el efecto global sea mayor que la suma del papel de cada una.
Para resolver estas cuestiones sobre los mecanismos de acción de las variantes genéticas relacionadas con la esquizofrenia, los investigadores establecieron un protocolo con el que evaluar la contribución individual y combinada de las diferentes variantes génicas.
Al inicio del trabajo había 143 regiones del genoma relacionadas con el riesgo a la esquizofrenia descritas en la literatura científica. El primer paso de los investigadores fue seleccionar qué variantes génicas utilizar en el análisis. Para ello filtraron estos genes y regiones del genoma eligiendo los que cumplían los siguientes criterios: una elevada evidencia de un papel regulador de la expresión génica, expresión en células nerviosas derivadas de células madre, alta probabilidad de incluir variantes causales y la posibilidad de ser manipulados mediante la herramienta CRISPR de edición del genoma. Estos criterios permitieron identificar cuatro genes codificantes de proteína: FURIN, TSNARE1, CLCN3 y SNAP91, como candidatos de estudio.
A continuación, los investigadores combinaron la tecnología CRISPR de edición del genoma con la obtención de células nerviosas a partir de células madre para estudiar el efecto de los cambios genéticos o genes asociados a la esquizofrenia en la expresión de otros genes. Una ventaja de esta aproximación es que las células a comparar tendrían la misma composición genética, con excepción del cambio introducido mediante CRISPR. De este modo, los investigadores podían tener una elevada seguridad de que cualquier efecto sobre la función de las células, sería debido al cambio genético de interés.
Inicialmente los investigadores evaluaron el efecto de cada gen de forma individual. En el caso del gen FURIN, el equipo estudió una variante genética localizada en la región del gen que no se traduce a proteína y encontró que la presencia de una u otra versión de la variante induce cambios de expresión relacionados con la migración celular y actividad neuronal. En los otros tres genes, los investigadores aumentaron o disminuyeron su expresión de forma individual en neuronas y encontraron que en ambas situaciones se producían cambios de expresión génica que sugerían alteraciones en la función sináptica.
Por último, los investigadores analizaron qué ocurre cuando se combinan las alteraciones de los cuatro genes asociadas a la esquizofrenia. En este caso, el equipo encontró que los cambios de expresión inducidos son similares a los observados en muestras de cerebros postmortem o neuronas derivadas de células de pacientes con esquizofrenia de inicio temprano. Además, se encontró que la expresión de un 7% de todos los genes expresados en neuronas aumentaba y que un 11% bajaba cuando se combinaban los cuatro genes. Lo interesante del resultado es que el impacto de la alteración de los cuatro genes es mayor que la suma del impacto de cada uno por separado. Esto hace pensar que deben existir efectos sinérgicos entre los genes que afectan a la función neuronal.
“Esta inesperada sinergia entre variantes genéticas ha demostrado cómo incluso variaciones genéticas sutiles pueden impactar la función neuronal”, señala Kristen Brennand, directora del trabajo. “Estas interacciones enfatizan la importancia de considerar la naturaleza compleja de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, donde una combinación de variantes génicas contribuye a la enfermedad”.
Como ocurre con frecuencia, conforme se van desarrollando las herramientas de análisis cada vez se conocen mejor los mecanismos moleculares responsables de muchos procesos biológicos. En este caso, Los resultados del trabajo proporcionan una aproximación inicial para comprender como interaccionan los genes para inducir cambios neuronales que puedan derivar en la aparición de esquizofrenia.
Los investigadores destacan que este tipo de estudios en los que se utiliza CRISPR en cultivo de neuronas para investigar los efectos de la alteración de genes concretos resultará de gran utilidad para determinar las redes génicas reguladoras en las enfermedades psiquiátricas. “Nuestra esperanza es que los modelos basados en células madre pluripotentes inducidas humanas iluminarán el impacto sinergístico de variantes comunes sobre los fenotipos celulares y moleculares, llevándonos hacia una psiquiatría de precisión y una medicina más personalizada”, concluyen los autores.
Investigación original: Schrode N, et al. Synergistic effects of common schizophrenia risk. Nat Gen. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41588-019-0497-5
Fuente: Gene regulators work together for oversized impact on schizophrenia risk. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/gene-regulators-work-together-oversized-impact-schizophrenia-risk
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