Amparo Tolosa, Genotipia
Un estudio genómico que recoge la información de casi dos millones y medio de personas ha identificado 178 regiones del genoma relacionadas con el riesgo a desarrollar depresión. Los resultados del trabajo, dirigido por la Universidad de Yale, han permitido obtener una imagen más precisa de la arquitectura genética de la depresión y ofrecen una selección de genes sobre los que seguir investigando para conocer mejor este trastorno genético y desarrollar tratamientos.
La depresión es uno de los problemas de salud mental más frecuentes en la población. Más de 300 millones de personas en todo el mundo la tienen, con la consecuente carga sobre la calidad de sus vidas.
Definir qué causa la depresión es complejo. En su aparición intervienen tanto factores socioeconómicos y ambientales como factores biológicos propios de cada persona. A lo largo de las últimas décadas, diferentes estudios han abordado la identificación de estos últimos, principalmente a través de la realización de estudios de asociación del genoma completo o GWAS. Estos estudios comparan la frecuencia con la que se presentan miles de variantes genéticas en las personas con depresión respecto al resto de la población e intentan identificar aquellas que tienen diferente frecuencia entre ambos grupos. Si las personas con depresión muestran una frecuencia diferente para ciertas variantes, se considera que dichas variantes están asociadas al trastorno y se investiga su posible relación funcional con él.
El poder de los números para investigar la genética de la depresión
Una cuestión muy importante en los estudios de asociación de genomas completos es el número de personas participantes. A mayor número, mayo poder estadístico para identificar variantes más o menos frecuentes en el grupo de interés. En este aspecto, los investigadores de la Universidad de Yale y el Departamento de Psiquiatría del Centro de Salud de Veteranos de Connecticut, han realizado el mayor estudio de asociación de genomas completos hasta la fecha, al considerar la información genética de casi dos millones y medio de personas.
En el estudio, que incluía muestras de los biobancos de Reino Unido y Finlandia, así como de la empresa 23andMe y el Programa del Millón de Veteranos, se ha comparado el genoma de 340591 personas con depresión con el de 1154267 personas control y se han validado los resultados en una muestra con 1342778 participantes adicionales. Los investigadores destacan especialmente la contribución de las muestras procedentes del Programa Millón de Veteranos, que no solo representa una muestra muy bien caracterizada, sino que aporta una mayor diversidad de poblaciones en las que detectar variantes relacionadas con la depresión.
“Ahora que hemos conseguido suficiente poder estadístico estamos encontrando una gran consistencia en los resultados de los estudios de diferentes grupos”, señala Daniel Levey, investigador en el Centro de Salud de Veteranos de Connecticut y la Universidad de Yale y primer autor del trabajo. “Esperamos que esta consistencia proporcione una base estable para nuevos descubrimientos que puedan mejorar los tratamientos”.
A través de la comparación de variantes genéticas, los investigadores han encontrado 178 regiones del genoma que aumentan el riesgo a desarrollar depresión, 77 de los cuales no habían sido detectados en anteriores estudios. Estos resultados por sí solos, ofrecen una selección de potenciales candidatos genéticos para investigaciones futuras.
“Este estudio descubrió mucho de la arquitectura genética de la depresión que se desconocía”, señala Joel Gelernter, investigador en Centro de Salud de Veteranos de Connecticut y la Universidad de Yale, así como director del trabajo. “Esto implica nuevas regiones del genoma para más investigaciones dirigidas y nos permite utilizar esta información para identificar fármacos que están aprobados para otras indicaciones y podrían ser reacondicionados para el tratamiento de la depresión”.
Genes de interés y posibles fármacos candidatos
Además de estudiar la frecuencia de miles de variantes genéticas en el grupo de las personas con depresión respecto al grupo de controles, los investigadores han realizado análisis adicionales. Por ejemplo, el equipo ha añadido la variable de “expresión génica” al análisis de asociación y ha considerado aquellas variantes que afectan a la expresión de los genes en diferentes tejidos. En este caso, los resultados apuntan a 153 genes cuya expresión en diferentes áreas del cerebro y en sangre es distinta en las personas con depresión respecto al resto de la población. Al cruzar esta información con el análisis detallado de las 178 regiones identificadas en el estudio de genoma completo original, el equipo ha encontrado 17 genes comunes. Este resultado es especialmente interesante ya que se trataría de 17 genes con variantes que se presentan en diferente frecuencia que además se expresan de forma diferente en ambas poblaciones analizadas (con y sin depresión).
Por otra parte, el equipo ha analizado la relación entre la información genética de los participantes con otros 1457 rasgos, identificando más de 600 asociaciones y ha comparado los resultados del GWAS con los obtenidos en estudios genómicos para 15 trastornos mentales adicionales. Este último análisis ha permitido evaluar qué características genéticas comparten diferentes grupos de trastornos y cuáles son específicas de unos u otros.
Los autores del trabajo resaltan algunos genes como de especial interés a ser investigados o continuar con los estudios que ya se están realizando. Estos genes son NEGR1, que codifica para un regulador del crecimiento neuronal, DRD2, que codifica para un receptor de la dopamina y CELF4, que codifica para una proteína relacionada al procesado del ARN mensajero que diversos estudios conectan con trastornos del desarrollo. Otros genes de interés son CCDC71, FADS1, SPPL3, TRAF3 y LAMB2.
Por último, los investigadores apuntan a fármacos como el riluzol como posibles candidatos para el tratamiento de la depresión. En la actualidad el riluzol se utiliza como tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica y está siendo evaluado en ensayos clínicos de terapia combinada para la depresión resistente a tratamiento. Otros fármacos también relacionados con la modulación de receptores glutamatérgicos que podrían ser de interés son la ciclotiazida o el felbamato.
Referencia: Levey, D.F., Stein, M.B., Wendt, F.R. et al. Bi-ancestral depression GWAS in the Million Veteran Program and meta-analysis in >1.2 million individuals highlight new therapeutic directions. Nat Neurosci. 2021. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00860-2
Fuente: Largest genome study of depression to date reveals genetic risk factors. https://blogs.va.gov/VAntage/89607/largest-genome-study-depression-date-reveals-genetic-risk-factors/
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