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Una vulnerabilidad genética en la leucemia mieloide aguda de algunos pacientes pediátricos abre una vía de tratamiento

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Baylor College of Medicine y el Hospital de Niños de Texas han identificado una vulnerabilidad genética en la leucemia mieloide aguda de algunos pacientes pediátricos que ofrece posibilidades terapéuticas.

El equipo señala al receptor RARA y sus dianas como potenciales moléculas hacia los que dirigir el desarrollo de tratamientos. Los resultados se publican en Blood Advances.

genética leucemia mieloide aguda
Células de leucemia mieloide aguda. Imagen: The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP).

Las células tumorales responsables de la leucemia mieloide aguda en pacientes pediátricos se caracterizan por tener un menor número de mutaciones puntuales de las que se observan en la enfermedad en adultos, lo que dificulta identificar dianas de tratamiento dirigidas a estas alteraciones. Sí presentan con mayor frecuencia reorganizaciones del ADN que llevan a la formación de proteínas reguladoras de la transcripción que pueden alterar el programa normal de expresión génica.

Con las características genéticas de la leucemia mieloide aguda de los pacientes pediátricos en mente, los investigadores del Baylor College of Medicine y el Hospital de Niños de Texas han realizado un rastreo de elementos genéticos relacionados con la expresión génica anómala. Concretamente, el equipo ha identificado las regiones intensificadoras del ADN a las que se une de forma desproporcionada parte de la maquinaria proteica responsable de expresar los genes. La unión estas regiones, llamadas “superintensificadoras” lleva a que algunos genes se expresen en exceso, lo que puede contribuir al proceso tumoral.

El equipo ha analizado el perfil de regiones superintensificadoras en 22 pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda y ha encontrado que es diferente del de los adultos y contiene múltiples de estos elementos reguladores, algunos de ellos con potencial terapéutico.

Los investigadores destacan especialmente la presencia de regiones superintensificadoras que afectan a la expresión del gen RARA, de forma similar a lo que ocurre en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda. En líneas celulares y muestras de pacientes la actividad de estas regiones produce una expresión excesiva del gen RARA, que a su vez afecta a múltiples genes, ya que RARA codifica para un receptor del ácido retinoico que actúa como factor de transcripción y controla la actividad de otros genes.

La presencia de regiones superintensificadoras que alteran la expresión de RARA representa un punto débil para las células. Los investigadores han observado que el tratamiento de células de pacientes con el fármaco tamibaroteno induce, in vitro, una disminución en la proliferación y un aumento de la muerte celular respecto a las células que carecen de las regiones superintensificadoras de RARA. Además, el tamibaroteno también aumentó la supervivencia de un modelo de ratón en el que se introdujeron células derivadas de pacientes con las regiones que afectan a la expresión de RARA.

Los resultados del trabajo ofrecen el primer mapa de regiones superintensificadoras de la expresión relacionadas con la leucemia mieloide aguda en pacientes pediátricos y apuntan a posibles dianas para el desarrollo de fármacos, con el gen RARA como principal candidato. “Nuestros resultados apoyan el dar un paso hacia adelante y traer este potencial nuevo tratamiento a la clínica a través de un ensayo clínico con tamibaroteno en niños con leucemia mieloide aguda que muestran niveles elevados de RARA”, señala Joanna Yi, profesora de Pediatría y Oncología en el Baylor College of Medicine y el Hospital de Niños de Texas y directora del trabajo.

Referencia: Perez MW et al. Defining the Transcriptional Control of Pediatric AML Highlights RARA as a Super-Enhancer Regulated Druggable Dependency. Blood Adv. 2021 Sep 20 doi: http://dx.doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003737

Fuente: Gene RARA surfaces as potential drug target in pediatric AML. https://www.bcm.edu/news/gene-rara-surfaces-as-potential-drug-target-in-pediatric-aml

 

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