La reducción del factor de transcripción RUNX1 en la microglía disminuye la eficacia de la morfina y agrava los síntomas de abstinencia a opioides en ratones, mientras que en humanos la variación genética del gen está relacionada con la necesidad de mayores dosis de rescate analgésico en pacientes tras cirugías mayores.
La respuesta a los fármacos varía entre personas. Cambios en genes que codifican enzimas metabolizadoras, transportadoras o dianas de fármacos pueden modificar la eficacia y seguridad de muchos tratamientos. En el ámbito del dolor, esta variabilidad es especialmente relevante para los opioides. Estos fármacos son fundamentales para el manejo del dolor agudo y postoperatorio. Sin embargo, para algunos pacientes una dosis estándar resulta efectiva mientras que otros experimentan un alivio insuficiente o una mayor susceptibilidad a efectos adversos.
En los últimos años, el estudio de cómo influye la variación genética en la analgesia se ha centrado en genes como OPRM1, que codifica el receptor μ-opioide. Sin embargo, nuevas evidencias amplían el panorama hacia otros mecanismos biológicos implicados en la modulación del dolor, así como a otros tipos celulares más allá de las neuronas.
En esta dirección, un estudio internacional liderado por la Universidad de Calgary, publicado en Neuron apunta al gen RUNX1 como determinante genético de la respuesta analgésica a opioides y de la gravedad del síndrome de abstinencia, tanto en modelos animales como en humanos. El estudio también refuerza el papel relevante de las células de la microglía, células inmunitarias residentes en el sistema nervioso central, en la modulación del dolor.
“Nuestro trabajo destaca la importancia de tener en cuenta la composición genética de cada paciente a la hora de tomar decisiones médicas”, ha destacado Heather Leduc-Pessah, investigadora de la Universidad de Calgary y primera autora del trabajo.
El control de la microglía y su impacto en la analgesia
Los investigadores se plantearon si un regulador transcripcional clave para las células de la microglía como RUNX1 podría condicionar la eficacia analgésica. Esta cuestión surgía de estudios previos que habían mostrado que el tratamiento crónico con opioides favorece un cambio en la microglía hacia un fenotipo reactivo, mediado entre otros por modificaciones en la expresión génica.
Para determinar si la expresión de RUNX1 tenía consecuencias funcionales, el equipo generó modelos de ratón donde eliminaron de forma específica este gen en las células de la microglía. Los ratones con deficiencia de RUNX1 mostraron una reducción significativa en la potencia de la morfina, incluso sin exposición previa a opioides. Además, estos animales desarrollaron una mayor sensibilidad al dolor (hiperalgesia) y presentaron comportamientos de abstinencia mucho más graves tras la interrupción del fármaco.
Mediante transcriptómica espacial, una técnica que permite analizar la expresión génica preservando la localización de las células en el tejido, y análisis de expresión en células individuales, los investigadores observaron que la ausencia de RUNX1 activa vías inflamatorias en la médula espinal que interfieren con los circuitos implicados en el alivio del dolor.
De un modelo animal a determinar la respuesta genética a los opioides en pacientes
Tras demostrar en modelos animales que Runx1 condiciona la respuesta a la morfina, el siguiente paso era determinar si este hallazgo tenía relevancia clínica.
En primer lugar, los investigadores comprobaron que las células de la microglía humana expresan RUNX1 y que, al exponerlas repetidamente a morfina, los niveles de este gen disminuyen, igual que habían observado en animales. Además, cuando bloquearon su actividad en el laboratorio, las células adoptaron un perfil más inflamatorio, liberando más moléculas asociadas a inflamación. Esto sugiere que en humanos RUNX1 también actúa como un regulador del equilibrio de la microglía frente a los opioides.
Para explorar esta hipótesis, los investigadores analizaron cohortes independientes de pacientes sometidos a cirugía ortognática y cirugía abdominal mayor. En estos pacientes identificaron que el polimorfismo rs2236431 del gen RUNX1 se asociaba de forma significativa con el consumo total de opioides en el período perioperatorio. Concretamente, las personas homocigotas para el alelo más frecuente (A/A) requirieron dosis más elevadas que los portadores del alelo C.
Además, en una muestra independiente de 1.226 personas con dependencia a opioides, diferentes variantes en RUNX1 se asociaron con la gravedad de los síntomas de abstinencia. Estas asociaciones fueron independientes de polimorfismos en otros genes previamente vinculados a la respuesta a opioides, como OPRM1.
En conjunto, estos análisis en humanos reforzaron la relevancia traslacional de los resultados preclínicos y situaron a RUNX1 como un nuevo candidato dentro de la genética de la respuesta a opioides.
Genética de la respuesta a opioides aplicada a la práctica clínica
El estudio amplía la comprensión de por qué la respuesta a los opioides es tan variable entre pacientes. A diferencia de genes relacionados con el receptor opioide RUNX1 no actúa como diana directa del fármaco. Funciona como regulador del estado funcional de la microglía, una célula clave en la modulación del dolor y en los efectos asociados al uso prolongado de opioides.
En el plano clínico, la identificación de variantes en RUNX1 asociadas a diferentes requerimientos analgésicos o a una abstinencia más intensa abre la puerta a estrategias de estratificación genética. En un futuro, conocer el perfil genético de un paciente podría ayudar a anticipar si necesitará dosis más elevadas de opioides tras una cirugía o si presenta mayor riesgo de efectos adversos.
“Si podemos identificar a las personas que probablemente no se beneficien del alivio del dolor con opioides o que tengan una predisposición genética a la dependencia, podremos adaptar su tratamiento en consecuencia” ha destacado Tuan Trang, investigador de la Universidad de Calgary y responsable del estudio.
De momento, sin embargo, los resultados tienen que ser validados en cohortes más amplias y en diferentes contextos clínicos. Todavía no hay evidencias suficientes para desarrollar herramientas clínicas basadas en RUNX1 para guiar la prescripción de opioides.
Artículo científico
Leduc-Pessah H, et al. Runx1 transcription factor modulates opioid analgesia and withdrawal in humans and rodents. Neuron. 2026 Jan 30:S0896-6273(25)00891-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.018
UCalgary-led study reveals a genetic factor behind individual’s response to opioids prescribed for pain. https://ucalgary.ca/news/ucalgary-led-study-reveals-genetic-factor-behind-individuals-response-opioids-prescribed-pain
