Amparo Tolosa, Genética Médica News

Tres recientes estudios publicados en Nature Genetics acaban de identificar el papel del gen ADCY3 en el desarrollo de la obesidad.

En los últimos años la obesidad, condición que afecta a más de 650 millones de personas en todo el mundo, se ha convertido en un importante problema de salud pública. La obesidad es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de diferentes enfermedades como la diabetes, el cáncer o enfermedades cardiovasculares y su presencia está relacionada con un aumento en la morbilidad y mortalidad asociada a estas patologías.

La principal causa de la obesidad es la acumulación de grasa en el organismo, producida como consecuencia del desequilibrio entre las calorías consumidas y las ingeridas. En su desarrollo  intervienen factores ambientales como la dieta o ejercicio, que pueden ser modificados o prevenirse, y también factores genéticos.

Dentro de estos últimos, diferentes estudios han identificado algunos de los genes relacionados con el desarrollo de la obesidad, principalmente dentro del sistema leptina-melanocortina  que regula el control del apetito y el peso corporal. Mutaciones en diversos genes de esta ruta molecular dan lugar a formas monogénicas (causadas por mutaciones en un único gen) de la obesidad. Sin embargo, estas mutaciones únicamente explican una proporción reducida de los casos observados lo que sugiere que debe haber otros mecanismos implicados.

Hace unos meses, un estudio dirigido por el Imperial College London conseguía identificar cambios genéticos relacionados con la obesidad en el 30% de los afectados por esta condición en una muestra de familias con un elevado grado de consanguinidad. En este tipo de familias, en las que los padres tienen parentesco, la probabilidad de que ambos sean portadores de la misma mutación es mayor, lo que a su vez aumenta la probabilidad de que la descendencia herede dos copias de la mutación. Si la mutación está relacionada con una enfermedad o patología en la que es necesario que las dos copias del gen estén alteradas (enfermedad recesiva), en las familias consanguíneas con personas portadoras de la mutación la probabilidad de que se manifieste dicha condición es mayor. Así, el estudio genético de familias consanguíneas facilita la identificación de mutaciones poco frecuentes responsables de enfermedades.

En un nuevo estudio, el equipo del Imperial College London llevó a cabo un análisis del exoma completo, la parte del genoma que codifica para proteínas, en 138 pacientes con obesidad severa de aparición temprana y 118 familiares. Todas las personas analizadas pertenecían a familias consanguíneas.

Los investigadores encontraron que cuatro de los pacientes eran portadores de mutaciones raras en el gen ADCY3.  Este gen codifica para una proteína que pertenece a una familia de enzimas responsables de catalizar la síntesis de AMP cíclico, molécula que actúa como mensajero secundario en diferentes procesos biológicos. El equipo analizó la estructura de la proteína ADCY3 y estudió el posible efecto de las mutaciones identificadas  encontrando que desestabilizan el dominio catalítico de ADCY3 y llevan a la pérdida de función de la proteína.

Además, a través de una herramienta, que los científicos definen como una “agencia de citas para genética” los investigadores encontraron dos grupos de investigación que habían descrito otros dos casos de pacientes con obesidad que presentaban mutaciones en el gen ADCY3.

Estudios en ratón en los que se ha analizado la ganancia o pérdida del gen Adcy3 apuntan a que mutaciones en el gen pueden interferir en diferentes rutas moleculares, relacionadas con la proliferación y diferenciación de adipocitos o procesos relacionados con la síntesis o metabolismo de los lípidos.  Estos datos, unidos a la presencia de mutaciones en el gen en pacientes con obesidad sugieren  que el papel de ADCY3 sobre la regulación de la adiposidad y peso corporal podría ser similar en humanos. “Estudios tempranos de ADCY3 en los que se utilizaron ratones que carecían del gen han encontrado que estos animales eran obesos y carecían de olfato, característica conocida como anosmia,” señala Philippe Froguel, director del trabajo. “Cuando analizamos a nuestros pacientes encontramos que ellos también tenían anosmia, lo que muestra una relación con las mutaciones en ADCY3.”

Los resultados del trabajo proporcionan un nuevo mecanismo que lleva al desarrollo de obesidad y plantean nuevas dianas para el tratamiento farmacológico de esta condición. Compuestos dirigidos a modificar o modular la actividad de ADCY3 podrían inducir una respuesta positiva en algunos pacientes con obesidad.

“La obesidad no siempre es glotonería, como se sugiere a menudo, y creo que deberíamos tener una perspectiva positiva, considerando los nuevos tratamientos que se están haciendo posible,” señala  Philippe Froguel.

En paralelo al estudio del Imperial College London un estudio de la Universidad de Copenhague ha descrito una variante del gen ADCY3 asociada a un aumento en el riesgo a desarrollar obesidad y diabetes de tipo 2.

Los investigadores analizaron el genoma de aproximadamente 5.000 habitantes de Groenlandia (cerca del 9% de la población) y encontraron una variante de ADCY3 que altera el procesado del ARN mensajero del gen y produce una disminución de su expresión en un 4.4% de la población.

Las personas portadoras de una copia de la variante mostraban un mayor peso y tamaño de la circunferencia que el resto de la población y  11% de ellas tenían diabetes, superando el 7% observado en aquellos que no son portadores de la variante. Además, los investigadores identificaron a siete personas en las que las dos copias del gen presentaban la variante que disminuye la expresión de ADCY3. Estas siete personas mostraban un porcentaje de grasa corporal 8.5% mayor y 17 centímetros más respecto a la circunferencia de la cintura.

“Estos resultados pavimentan el camino de más estudios sobre si este conocimiento puede ser utilizado para desarrollar nuevos fármacos, lo que podría utilizarse en otros lugares,” señala Torben Hansen. “En cualquier caso ahora tenemos indicaciones claras de que la expresión de este gen está estrechamente conectada a la obesidad y la diabetes.”

Los dos primeros estudios plantean una relación entre ADCY3 y el desarrollo de la obesidad. Pero, ¿cuál es el mecanismo? Un tercer estudio, dirigido por la Universidad de California San Francisco, muestra cómo ADCY3 podría intervenir en el trastorno energético. Los investigadores han observado que la proteína MC4R, componente del sistema hipotalámico mediado por la melanocortina que regula la ingesta de alimento y gasto de energía, se localiza junto con ADCY3 en los cilios de un conjunto de células del hipotálamo. El trabajo describe cómo mutaciones en MC4R relacionadas con la obesidad alteran la localización de la proteína e inhiben la señalización mediada por ADCY3. Así pues la función de ADCY3 en los cilios parece tener un papel relevante en la correcta señalización del circuito nervioso relacionado con la regulación de la ingesta y el gasto de energía del organismo.

Los tres estudios señalan a ADCY3 como proteína implicada en el desarrollo de la obesidad y plantean su posible utilidad en el diseño de tratamientos para esta condición. Además, muestran una vez más que en la pérdida o ganancia de peso y en el desarrollo de la obesidad no sólo intervienen la dieta o la actividad física.  Los factores hereditarios también pueden tener un papel clave.

Referencias:

Saeed S, et al. Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity. Nat Gen. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-017-0023-6

Grarup N, et al. Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes. Nat Genet. 2018 Jan 8. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-017-0022-7

Siljee JE, et al. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity. Nat Genet. 2018 Jan 8. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-017-0020-9

Fuente:

Severe obesity linked to newly identified gene mutations. http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_8-1-2018-13-55-59

Genetic Alteration Can Cause Obesity Among Greenlanders. http://healthsciences.ku.dk/news/2017/genetic-alteration-can-cause-obesity-among-greenlanders/