Las células de personas con síndrome de Down presentan alteraciones en la arquitectura genómica similares a las células senescentes

Rubén Megía González

 

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria y del Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts y Harvard ha determinado que, en células progenitoras derivadas de personas con síndrome de Down, existe una alteración de la transcripción y de la arquitectura genómica similar a la que ocurre en células senescentes. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar tratamientos dirigidos a corregir estas alteraciones en casos de síndrome de Down.

El síndrome de Down es una condición causada por una trisomía del cromosoma 21. Aunque se trata de una afección con características variables, las personas con síndrome de Down suelen presentar rasgos físicos comunes, que incluyen una morfología concreta del rostro, manos y pies pequeños y estatura baja. Algunas personas afectadas con este síndrome pueden presentar problemas en el desarrollo neurológico, que se traducen en discapacidades intelectuales de diferentes grados.

Ahora, un estudio publicado el pasado 6 de enero en la revista Cell Stem Cell ha encontrado que, en ciertas células con trisomía en el cromosoma 21, existen alteraciones en la configuración genómica similares a la que tienen las células senescentes. Los autores del trabajo han logrado revertir estas alteraciones en células derivadas de pacientes con síndrome de Down utilizando una combinación de dos fármacos senolíticos.

 

genómica síndrome down
Las células progenitoras neurales con el número típico de cromosomas muestran una migración externa significativa en cultivo (arriba). Las células en la parte inferior izquierda son células de trisomía 21 no tratadas. En la parte inferior derecha hay células tratadas con medicamentos senolíticos, que restauraron la migración. Imagen: Alana Down Syndrome Center/Tsai lab.

 

Las células progenitoras neurales con trisomía en el cromosoma 21 presentan alteraciones en la estructura tridimensional del ADN

En el estudio, los autores reprodujeron el desarrollo neural temprano en células de pacientes con trisomía en el cromosoma 21. Para ello, utilizaron iPSC derivadas de personas con síndrome de Down y las diferenciaron en células progenitoras neurales. Los investigadores analizaron el transcriptoma, el epigenoma y la organización tridimensional del ADN en las células progenitoras neurales y en las iPSC y los compararon con datos de referencia de células normales.

Las células progenitoras neurales son un tipo de células madre multipotentes que, durante el desarrollo embrionario, se multiplican para producir, en última instancia, las células de la glía y las neuronas del sistema nervioso. Su estado, por tanto, es determinante en el desarrollo del sistema nervioso en humanos.

Los resultados, tal y como indican los autores en el estudio, demostraron que, en las células progenitoras neurales, la trisomía en el cromosoma 21 induce ciertos cambios en la estructura tridimensional del ADN, entre ellos introversión cromosómica y alteración de la accesibilidad a ciertas zonas del genoma. Esto no ocurre en células madre pluripotentes inducidas.

En un siguiente paso del estudio, los autores analizaron los efectos de las modificaciones estructurales inducidas por la trisomía en el cromosoma 21 en las células progenitoras neurales. El análisis determinó que estos cambios estructurales no solo alteran la expresión genética de ciertas zonas del genoma, sino que, además, propician la interacción genética dentro de cada cromosoma y dificultan la interacción entre ellos. Tal y como explican los autores, estos cambios podrían tener consecuencias importantes en el desarrollo del sistema nervioso en personas con Síndrome de Down.

El tratamiento con senolíticos mejora  la transcripción en células progenitoras neurales con trisomía en el cromosoma 21

Tras obtener los resultados, los autores advirtieron que los cambios inducidos por la trisomía en el cromosoma 21 en células progenitoras neurales eran similares a los cambios que se observan en las células senescentes.

“No comenzamos este trabajo esperando ver la senescencia como una característica relevante a nivel de traducción del síndrome de Down”, explica Li-Huei Tsai, autora del estudio y directora del Centro Alana y del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria en el Instituto Tecnológico de Massachusetts. “Los datos surgieron al preguntarnos cómo la presencia de un cromosoma adicional afecta la arquitectura de todos los cromosomas de una célula durante el desarrollo”, añade.

La senescencia celular es un proceso celular que se inicia como respuesta a situaciones de estrés o daño celular y que es de vital importancia en la prevención de la aparición de células cancerosas. Aunque, se trata de un proceso que ocurre en el organismo de forma normal, en ciertas ocasiones puede causar diferentes enfermedades, por lo que se han desarrollado algunos tratamientos enfocados a la senescencia celular.

En el nuevo estudio, los autores trataron las células progenitoras neurales obtenidas a partir de células de pacientes con síndrome de Down con una combinación de dos fármacos senolíticos, dasatinib y quercetina, para comprobar si son capaces de revertir las modificaciones estructurales inducidas por la trisomía en el cromosoma 21. La administración de ambos fármacos en las células progenitoras neurales mejoró significativamente la accesibilidad a las zonas del genoma bloqueadas y la transcripción, lo que se tradujo en un aumento en la proliferación y  migración de las células.

Implicaciones del estudio y futuras líneas de investigación

Los resultados de este estudio suponen una mejora en el conocimiento de las diferentes alteraciones que afectan al desarrollo neurológico en personas con síndrome de Down. Este estudio sirve como base para nuevas investigaciones que puedan ayudar a determinar las implicaciones reales que tienen los cambios en la estructura tridimensional del genoma en personas con trisomía en el cromosoma 21.

Este trabajo, además, sugiere una posible diana terapéutica para evitar diferentes problemas del desarrollo asociados a la trisomía en el cromosoma 21. Actualmente el tratamiento con dasatinib y quercetina supone bastantes riesgos para poder utilizarlo en personas con síndrome de Down durante el desarrollo embrionario, ya que tienen efectos secundarios importantes. Todavía es necesario realizar nuevos estudios para desarrollar fármacos senolíticos lo suficientemente seguros para poder utilizarlos.

Artículo original: Meharena HS, et al. Down-syndrome-induced senescence disrupts the nuclear architecture of neural progenitors. Cell Stem Cell. 2022 Jan 6;29(1):116-130.e7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2021.12.002

Fuente: In Down syndrome cells, genome-wide disruptions mimic a senescence-like state. MIT News. https://news.mit.edu/2022/down-syndrome-cells-genome-wide-disruptions-mimic-senescence-0110

 

 

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