Givosiran: un ARN de interferencia para el tratamiento de la porfiria aguda intermitente

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

El grupo hemo es un componente vital  para el organismo. Forma parte de diversas proteínas que contienen hierro, entre ellas la hemoglobina, proteína responsable de transportar el oxígeno en la sangre y distribuirlo por todo el cuerpo. Alteraciones en cualquiera de los ocho pasos de la  síntesis del grupo hemo llevan a la aparición de diversos trastornos englobados bajo el nombre de porfirias.

 

Estructura molecular de la hemoglobina, una de las proteínas que contiene grupos hemo.

 

Las porfirias pueden clasificarse según su manifestación clínica y la causa genética que las provoca.  La forma más común es la porfiria aguda intermitente, que cursa con ataques agudos de dolor abdominal, acompañados a menudo de nauseas, vómitos e hipertensión. Estos síntomas pueden complicarse con otros signos neurológicos y además, a largo plazo pueden producirse otras complicaciones.

La porfiria aguda intermitente está causada por la deficiencia en actividad de la enzima HMBS (hidroximetilbilano sintasa), responsable de la tercera etapa en la formación del grupo hemo. Como consecuencia de la disminución de HMBS se acumulan productos intermediarios como el ácido levulínico y el porfobilinógeno en las células del hígado, que llevan a los ataques característicos de la enfermedad.

La mayor parte de las personas con porfiria experimentan muy pocos ataques agudos durante su vida. Sin embargo, una pequeña proporción los sufren de forma recurrente, lo que compromete su calidad de vida y puede desembocar en el desarrollo de síntomas crónicos. Los ataques agudos de porfiria pueden ser tratados con hemina. No obstante, este compuesto no puede utilizarse de forma general para la prevención de los mismos.

Ante la ausencia de terapias aprobadas para la prevención de los eventos que caracterizan a los pacientes con porfiria aguda intermitente, un equipo de investigadores ha diseñado y probado una terapia basada en ARN de interferencia que muestra resultados prometedores en los primeros pacientes en los que se ha evaluado.

givosiran
La terapia consiste en la administración de un ARN de interferencia dirigido a las células del hígado y destinado a reducir los niveles de ALAS1, o ácido aminolevulínico sintasa 1, primera enzima de la ruta de síntesis del grupo hemo.

La terapia consiste en la administración de un ARN de interferencia dirigido a las células del hígado y destinado a reducir los niveles de ALAS1, o ácido aminolevulínico sintasa 1, primera enzima de la ruta de síntesis del grupo hemo.  La disminución en la producción de esta enzima alivia la acumulación de los primeros productos intermediarios, que resulta tóxica para las células. Estudios previos en modelos de porfiria aguda en ratón habían indicado que el tratamiento con givosiran, como se denomina la terapia,  reducía los niveles de ARN mensajero para ALAS1, así como los de ácido levulínico y el porfobilinógeno, a niveles dependientes de la dosis utilizada. Ante estos prometedores resultados preclínicos los investigadores iniciaron un ensayo clínico para evaluar la seguridad y metabolismo del fármaco en pacientes.

El ensayo clínico incluyó 40 pacientes con porfiria aguda intermitente y confirmación de la presencia de una mutación en el gen HMBS,  que fueron asignados a diferentes regímenes de tratamiento o placebo. Los investigadores encontraron que aquellos pacientes a los que se suministró una vez al mes una inyección intracutánea de la terapia con ARN  mostraron una reducción en la tasa de ataques de porfiria, lo que es congruente con la disminución en los niveles de mensajero de ALAS1 y los niveles normalizados de intermediarios tóxicos obtenidos.

“Givosiran disminuye ALAS1, el regulador clave de la ruta de síntesis hepática del grupo hemo, lo que reduce los metabolíticos tóxicos sin la utilización de hemin”, señala Eliane Shardh, investigadora en el Instituto Karolinska de Suecia y primera autora del trabajo. “También tiene un efecto duradero de al menos un mes, lo que nos proporciona un medio efectivo de prevenir ataques agudos en pacientes gravemente afectados de porfiria que tienen opciones limitadas de tratamiento”.

La mayor parte de los pacientes tratados con  givosiran experimentaron efectos adversos, la mayoría de ellos no serios, en los que se incluían dolor abdominal, náuseas o diarrea. Además, 6 de los pacientes experimentaron efectos adversos graves.

Los resultados del ensayo clínico han propiciado que se acelere el proceso de revisión de la terapia por parte de la Agencia Europea del Medicamento y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., lo que podría suponer que el Givosiran esté disponible para otros pacientes a partir de 2020.  De momento, los pacientes del primer ensayo clínico pasaran a formar parte de un nuevo ensayo clínico en fase I y II, y posteriormente un ensayo en fase clínica III con un mayor número de pacientes.

Referencia:  Sardh E, et al. Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1807838

Fuente: Promising results for new acute porphyria treatment. https://ki.se/en/mmk/promising-results-for-new-acute-porphyria-treatment

 

 

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