Grupo CRB1: asociación de pacientes con enfermedades de retina causadas por mutaciones en el gen CRB1

Antonio Navarro, Pablo Ron y Miguel Ruiz, vicepresidente, secretario, y  coordinador y presidente, respectivamente, del Grupo CRB1

 

El gen CRB1 y su alta prevalencia en las distrofias hereditarias de la retina

Distrofias Hereditarias de Retina

Las Distrofias Hereditarias de Retina (DHR) son un grupo de enfermedades degenerativas y progresivas causadas por mutaciones patogénicas en los genes que intervienen en el ciclo visual. En la mayoría de los casos son de forma monogénica y de herencia mendeliana, aunque hay casos en los que estas enfermedades de retina están asociadas a otras patologías, como ocurre en el caso del gen USH, que provoca sordera o en el del gen BBS que provoca el Síndrome de Bardert-Bieldl. A este último grupo se les denomina DHR Sindrómicas.

Ciertas mutaciones en el gen CRB1 se asocian a fenotipos de las distrofias retinianas graves. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute (https://www.genome.gov).

Gen CRB1: un gen determinante para el ciclo visual

El gen CRB1, localizado en el cromosoma 1, fue clonado por primera vez, por Den Hollander y colaboradores en 1999, a partir de ADNs de la retina humana. La proteína debe su nombre al término inglés “Crumbs Homolog 1“, ya que comparte el 35% de identidad con la proteína CRUMBS de Drosophila melanogaster (mosca del vinagre o de la fruta).

El gen CRB1, tras un proceso de splicing da lugar a varias isoformas. La isoforma 1 se expresa mayormente en el cerebro, ojo y testículos y en el tejido fetal en cerebro y ojos. Subcelularmente se localiza en la zona apical de las uniones adherentes de la membrana limitante externa de la retina. La isoforma 2 se excreta al medio extracelular y se le atribuye la función de la morfogénesis de los fotorreceptores, el mantenimiento la polaridad celular y la adhesión.

Las mutaciones en el gen CRB1, se asocian con fenotipos variables de distrofias retinianas graves, que van desde la amaurosis congénita de Leber (LCA8) hasta la distrofia de cono y de bastón, también llamada retinosis pigmentaria (RP12). Asimismo, puede provocar varios fenotipos donde se conserva una buena agudeza visual hasta cierta edad, siendo en algunos casos diagnosticados como degeneración macular asociada a la edad (DMAE) o enfermedad de Stargardt (STGD1).

En algunos casos, las distrofias retinianas resultantes de mutaciones en CRB1 pueden ir acompañadas de características específicas del fondo de ojo como la preservación del epitelio pigmentario retiniano pararteriolar y telangiectasia retiniana con exudación.

Conforme va avanzando el genotipado de los pacientes, se observa un aumento de la prevalencia de alteraciones de CRB1 en las Distrofias Hereditarias de Retina (DHR), llegando hasta el 16% en la población española. Con esto se demuestra que el test genético es una herramienta imprescindible en el manejo de esta enfermedad, como también lo es para el diagnóstico del resto de enfermedades raras.

Asociación de pacientes Grupo CRB1

A mediados del año 2019 comenzó la andadura de nuestro Grupo CRB1. En aquel momento, solo éramos dos famílias que acabábamos de recibir el test genético con el diagnóstico de este gen, que para nosotros en aquellos momentos era un gran desconocido.

Fue entonces cuando nos dimos cuenta de que agrupar al mayor número de familias con mutaciones en este gen, era la clave para poder trabajar en la búsqueda del desarrollo de una terapia específica para nosotros. El tiempo nos ha dado la razón, son muchos los beneficios cuando se agrupan los pacientes afectados por un mismo gen. Por ejemplo, poder comparar la evolución de la enfermedad en dos pacientes con diferencia de edad y misma variante, tener un diagnóstico genético y dar visibilidad para poder reclamar una terapia, entre otros.

En España no existía un modelo asociativo con esta filosofía, lo cual era entendible, ya que el genotipado de los pacientes afectados con DHR todavía sigue siendo un gran desafío hoy en día.

Las DHR causadas por el gen CRB1 entran dentro del grupo denominado enfermedades raras y por consiguiente adolecen de los mismos problemas que cualquier otra enfermedad rara, como son la falta de interés por la industria farmacéutica, el gran desconocimiento de los profesionales que atienden a los pacientes, el largo periodo transcurrido hasta llegar a un diagnóstico correcto, el gran número de diagnósticos erróneos y una baja formación de los médicos en  buena agudeza visual hasta cierta Genética Molecular e interpretación de los test genéticos, entre otros. Debido a esta coyuntura en la que nos encontrábamos en España, no tuvimos más remedio que mirar hacia otros países, para enfrentar este desafío desde un punto de vista global. Como estamos comprobando hoy en día, los genes no entienden de nacionalidades ni de localización geográfica. Prueba de ello es que pacientes de nuestro Grupo de diferentes países y sin relación familiar conocida, presentan las mismas mutaciones en el gen.

Tras una intensa búsqueda por la Red de información sobre CRB1, encontramos la Fundación CRBF (Curing Retinal Blindness Foundation) en USA. Su presidenta, Kristin Smedley, nos apoyó desde el primer momento. Kristin nos pidió que nos encargáramos de los pacientes hispanos que no hablaban inglés, pues la barrera del idioma era un problema para ellos. De esta forma, nos fueron llegando los pacientes hispanos, que hoy en día forman parte de nuestro Grupo CBR1.

Objetivos y acciones del Grupo CRB1

Gracias a CRBF y su presidenta Kristin Smedley, que lleva impulsando la investigación desde el año 2008, el interés por el gen CRB1 va cobrando cada vez más fuerza, siendo una de las líneas de investigación más importantes la que están desarrollando científicos de la Universidad de Columbia en  Nueva York. Tampoco debemos olvidarnos del proyecto que realizó el Centro Andaluz de Biomedicina Regenerativa (CABIMER) de Sevilla con Células IPSc de paciente afectado por CRB1, liderado por el equipo de científicos con la Dra. Berta de la Cerda y el Dr. Francisco Díaz Corrales, trabajando en colaboración con el  Dr. Enrique Rodríguez de la Rua, jefe del Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla. El Dr. Enrique Rodríguez de la Rua también es el impulsor de la creación de la Unidad de Referencia de las DHR en Andalucía.

A principios del año 2019, conseguimos reunir a los científicos de la Universidad de Columbia acompañados de la presidenta de CRBF, Kristin Smedley, con el equipo de CABIMER, por vía telemática desde CABIMER. Desde ese momento, comenzó una colaboración entre ambas partes, con dos grandes objetivos.  Por una parte, que CABIMER forme parte del proyecto de investigación de CRB1 de la Universidad de Columbia. Y por otra, que también se puedan realizar ensayos clínicos en España, para que pacientes no residentes en USA puedan estar en igualdad de condiciones a la hora de acceder a dichos ensayos.

A día de hoy, ya somos 48 familias con 52 pacientes los que formamos este Grupo,  procedentes de España, Chile, Uruguay, Méjico, Bolivia, Reino Unido, Italia, India y Australia Occidental. Además, estamos llevando a cabo de forma complementaria, el Estudio de Historia Natural (NHS) por la Dra. Juliana Ferraz de São Paulo Brasil. Este es un estudio muy importante para entender y comprender la enfermedad y buscar la relación fenotipo-genotipo, para obtener así un mejor abordaje en el desarrollo de tratamientos.

En estos momentos nos encontramos en el comienzo de una nueva era de tratamientos innovadores en los que se puede manipular la genética de los pacientes, para curar o atenuar enfermedades que hasta ahora era imposible realizar. Pero nosotros, como pacientes, tenemos la percepción de que la distancia que nos separa de países pioneros en terapia génica y celular cada vez es mayor.

Bajo nuestro punto de vista, contamos con grandes profesionales en España por lo que deberíamos tener un puesto destacado en este campo, sin embargo, creemos que por falta de financiación se han producido anomalías. Nuestro reducido Grupo de CRB1, a pesar de los obstáculos que encontramos en nuestro camino y aún sin disponer de ningún recurso económico, seguiremos trabajando incansablemente para ayudar a cambiar esta realidad.

Agradecimientos

Desde nuestro Grupo CRB1, queremos agradecer a Genotipia su interés por nuestro proyecto.  Esperamos que sirva para tener un poco más de visibilidad y que esta enfermedad poco frecuente, deje de ser tan desconocida por médicos y pacientes.

También queremos agradecer a aquellas entidades que nos ayudan y colaboran en la búsqueda de pacientes en España como la Asociación Visión España, la Asociación Andaluza de Retinosis Pigmentaria y a las entidades clínicas que apoyan nuestro proyecto como es el Hospital de Bellvitge. Asimismo, nuestro agradecimiento a Laura Fietta de Londres, para que también puedan conocer nuestro proyecto los pacientes de habla inglesa; sin olvidar la inapreciable ayuda del biólogo Santiago Ruiz, para entender y manejar este mundo tan complejo como es la biología molecular de la retina.

Una mención especial a Kristin Smedley, presidenta de Curing Retinal Blindness Foundation.

 

 

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