Amparo Tolosa, Genética Médica News

Distribuidas a lo largo de nuestro material hereditario existen cientos de miles de variantes genéticas, pequeños cambios en la secuencia del ADN, que hacen que no haya dos genomas humanos idénticos. Estas variantes genéticas pueden afectar a cómo, dónde y cuándo se expresan los genes en los diferentes tejidos de nuestro organismo, influyendo en múltiples procesos fisiológicos y sobre un número indefinido de rasgos como la altura, el color de la piel.

Determinar el efecto de cada variante sobre la expresión de los genes de cada tipo celular o tejido del cuerpo humano implica un arduo y cuantioso trabajo. El proyecto GTEx  (Expresión de Genotipos en Tejido, en sus siglas en inglés) es una iniciativa del Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. destinado a ese propósito.

Los últimos resultados del proyecto GTEx salieron a la luz hace unos días en una serie de ocho artículos publicados en Nature, Nature Genetics y Genome Research.  En ellos, los investigadores recogen la información obtenida del análisis de más de 7.000 muestras de 448 cuerpos donados, en las que evaluaron el efecto de las variantes genéticas sobre la expresión génica en 44 tejidos diferentes.

Los investigadores encontraron que la mayor parte de los genes, que ocupan aproximadamente un 2% del genoma, están regulados por variación genética localizada cerca del gen afectado. También observaron que la mayor parte de los individuos que muestran niveles anormales en la expresión de algunos genes, ya sea por exceso o por defecto, tienen variantes genéticas muy poco frecuentes en las regiones cercanas a los mismos. Además, al comparar los datos obtenidos en GTEx con los resultados de diversos estudios de asociación del genoma completo,  el equipo observó que la mitad de las localizaciones genéticas asociadas a rasgos complejos se encuentran en regiones genéticas cuya variación influía en la expresión génica. “Hemos sabido durante años que ciertas variantes genéticas confieren un riesgo aumentado a algunas enfermedades,” señala Stephen Montgomery, profesor en la universidad de Stanford y uno de los investigadores del proyecto. “Pero hasta ahora no sabíamos en qué tejidos ejercían sus efectos.”

Otro de los resultados de GTEx está relacionado con el efecto de las variantes genéticas que afectan a la expresión génica sobre la regulación de la edición del ARN, una modificación del ARN que se lleva a cabo tras la transcripción. Los investigadores encontraron que la edición del ARN está regulada de forma dinámica y es específica de tejido y del estadio del desarrollo. Además, al comparar entre diferentes especies observaron que los patrones de edición del ARN se parecen más al considerar los tejidos de una misma especie que al tener en cuenta un mismo tejido en diferentes especies. “Este es el atlas más detallado de edición de ARN en tejidos y especies y proporcionará una valiosa fuente a muchos investigadores, “ señala Jin Billy Jin, investigador  de la Universidad de Stanford y director de varios de los artículos. “Nuestros análisis ya han llevado a nuevo e inesperado conocimiento de la regulación dinámica de la edición del ARN.”

La información obtenida por el proyecto GTEx constituye el catálogo de expresión más completo recopilado hasta el momento y una de las contribuciones más importantes al análisis de variación genética en humanos. Además proporciona una fuente muy prometedora para la identificación de variantes genéticas que afectan a la expresión génica y están relacionadas con características patológicas en enfermedades.

Sin embargo, todavía queda mucho trabajo por delante. Por una parte, es posible que el efecto de algunas de las variantes analizadas sobre la expresión génica no sea directo y existan otras relaciones por determinar. Además, es posible que todavía queden variantes y efectos por identificar.

“Estos estudios nos permitirán entender las diferencias entre individuos a un nivel que nunca se ha conseguido,” señala  Snyder, director del Centro de Genómica y Medicina Personalizada de Stanford. “Estas diferencias se manifiestan por si mismas como firmas moleculares que en último término nos permitirán tratar mejor muchas enfermedades humanas.”

Referencias:  

GTEx Consortium, et al. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017 Oct 11;550(7675):204-213. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature24277

Tan MH, et al. Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals. Nature. 2017 Oct 11;550(7675):249-254. doi: 10.1038/nature24041.

Ward MC, Gilad Y. Human genomics: Cracking the regulatory code. Nature. 2017 Oct 11;550(7675):190-191. doi: 10.1038/550190a.

Fuentes:

Johns Hopkins Scientists Help Show Links Between Genes, Body Tissues. http://releases.jhu.edu/2017/10/11/johns-hopkins-scientists-help-show-links-between-genes-body-tissues/

Tissue-specific gene expression uncovered, linked to disease. http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/10/tissue-specific-gene-expression-uncovered-linked-to-disease.html