Hacia una terapia génica para la fibrodisplasia osificante progresiva

Amparo Tolosa, Genotipia 

 

Investigadores de la Universidad de Massachusetts han desarrollado una terapia génica para la fibrodisplasia osificante progresiva que muestra resultados prometedores en un modelo en ratón. 

La fibrodisplasia osificante progresiva es un trastorno hereditario muy poco frecuente que se caracteriza por el desarrollo óseo en músculo y otras estructuras ricas en tejido conectivo como los ligamentos o los tendones. La osificación progresiva, promovida por brotes inflamatorios espontáneos o activados por traumas o infecciones, limita el movimiento con los años, hasta hacerlo imposible. Como resultado la mayor parte de pacientes necesitan silla de ruedas al final de la segunda década de vida.

Hasta el momento no existe tratamiento que cure la enfermedad y las aproximaciones terapeuticas están dirigidas a prevenir caídas e infecciones víricas que puedan inducir los brotes inflamatorios en el tejido conectivo, así como el deterioro respiratorio, producido por la osificación de los músculos de tórax y principal causa de muerte en los pacientes. No obstante, diversas aproximaciones terapéuticas, entre ellas un anticuerpo frente a la Activina A, necesaria para la formación anómala de tejido óseo, están en marcha en ensayos clínicos.

Como estrategia alternativa los equipos de investigadores dirigidos por Jae-Hyuck y Guangping Gao, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, han desarrollado una terapia génica dirigida a corregir y/o diluir el error genético responsable de la enfermedad. Los resultados se publican en Nature Communication.

Estrategias para el desarrollo de una terapia génica para la fibrodisplasia osificante progresiva

La fibrodisplasia osificante progresiva está causada por mutaciones de ganancia de función en el gen ACVR1, que codifica para un receptor de proteínas morfogénicas del hueso. Concretamente, la mayoría de los pacientes son portadores de una mutación (ACVR1R206H ) que induce un cambio de aminoácido en el residuo 206 de la proteína.

Los investigadores han idenfificado el serotipo de los vectores de virus adenoasociados recombinantes más adecuado para una terapia dirigida a la fibrodisplasia osificante y han diseñado diferentes aproximaciones de terapia genética. La primera de ellas está dirigida a diluir el efecto de la mutación ACVR1R206H en la señalización de las proteínas morfogénicas del hueso. Esta terapia consiste en introducir en los vectores víricos copias normales del gen ACVR1 optimizadas para su utilización en la célula donde se expresa. La segunda aproximación tiene como objetivo silenciar la expresión de la versión alterada de ACVR1, para lo que incluye un microARN dirigido a bloquear el ARN de la copia con la mutación. Por último, los investigadores también evaluaron una combinación simultánea de ambas estrategias, que bloquea la expresión de la copia mutada de ACVR1 al tiempo que expresa copias normales del receptor.

Resultados prometedores en células y un modelo animal

Las tres aproximaciones de terapia génica han mostrado resultados positivos tanto en  células como en un modelo de la enfermedad en ratón.

En células de ratón con una copia mutante del gen, así como en células de pacientes (células madre pluripotentes inducidas) la terapia consiguió suprimir la señalización anómala de las proteínas morfogénicas del hueso y evitar la diferenciación en células óseas.

En el caso de los modelos de la enfermedad en ratón los investigadores han encontrado que, el tratamiento local al inicio de la edad adulta o de forma sistémica en el nacimiento reduce la formación de tejido óseo tras un trauma (si bien se mantiene la inflamación en el músculo), así como la que se produce de forma espontánea. Además, han observado que la terapia que combina expresión de una copia normal e inhibición de la copia mutante, cuando se administra de forma sistémica en el nacimiento, es más efectiva en suprimir tanto la formación ósea anómala espontánea como la inducida por traumatismos.

Los resultados del trabajo muestran que la terapia génica desarrollada por el equipo es efectiva para evitar la formación espontánea de tejido óseo en ratones modelo para la fibrodisplasia osificante progresiva y marcan una prometedora vía para desarrollar tratamientos para los pacientes humanos.

Limitaciones y aspectos por mejorar

La terapia génica, no obstante, tiene una limitación, así como algunos aspectos que habrá que evaluar antes de trasladarla a los pacientes. Por una parte, los investigadores señalan que dado que la formación de tejido óseo que experimentan los pacientes puede ser activada por una respuesta inmunitaria, la utilización de vectores virales debe ser aproximada con cuidado. Los vectores virales recombinantes utilizados en el estudio apenas provocaron respuesta inmunitaria en los ratones, pero, para evitar esta posibilidad en pacientes, el equipo sugiere utilizar inmunosupresores o liposomas o nanopartículas que minimicen la inmunogenicidad de la terapia. Por otra parte, será necesario evaluar el efecto de la terapia en otros tipos celulares y tejidos, para garantizar que no tiene efectos no deseados en ellos.

Artículo científico: Yang, YS., Kim, JM., Xie, J. et al. Suppression of heterotopic ossification in fibrodysplasia ossificans progressiva using AAV gene delivery. Nat Commun 13, 6175. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-022-33956-9

Fuente: Study of rare bone disease led by UMass Chan researcher Jae-Hyuck Shim reaches important milestone. https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2022/10/study-of-rare-bone-disease-led-by-umass-chan-researcher-jae-hyuck-shim-reaches-important-milestone/

 

 

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