Conectan el aumento de hepatitis aguda en niños con la infección con virus adenoasociados

hepatitis virus adenoasociados

Conectan el aumento de hepatitis aguda en niños con la infección con virus adenoasociados
Amparo Tolosa, Genotipia

 

Tres trabajos independientes han asociado la presencia del virus adenoasociado de serotipo 2 (AAV2) con el aumento de casos de hepatitis aguda infantil producido en el último año. Al analizar material biológico de los pacientes, los investigadores han identificado material genético del virus en una mayoría significativa de los casos de hepatitis aguda infantil estudiados. De momento, sin embargo, no está claro si AAV2 es la causa directa de la hepatitis o un indicador de enfermedad u otra infección viral. 

En abril de 2022 Reino Unido notificó a la Organización Mundial de la Salud una alerta asociada a la detección de un aumento de casos de hepatitis infantil aguda grave de causa desconocida. Desde entonces se han registrado más de 1000 casos en 35 países. La mayoría de ellos se han resuelto favorablemente. No obstante, alrededor del 7% de los pacientes han necesitado un trasplante y en una proporción más pequeña la hepatitis derivó en la muerte de los pacientes.

Buscando el origen de las hepatitis infantiles de origen desconocido: primeras aproximaciones

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Pese a detectar adenovirus en los pacientes, el análisis de tejido hepático de pacientes con hepatitis aguda de origen indeterminado no reveló las marcas características de la infección por este virus. Imagen: Tejido hepático. Canva.

Las primeras investigaciones sobre el origen del brote excluyeron las causas comunes como la hepatitis autoinmune, la toxicidad por fármacos o los virus comunes que causan hepatitis.

Estudios posteriores apuntaron a los adenovirus, patógenos comunes en humanos que suelen causar resfriados o problemas gastrointestinales. La identificación, mediante secuenciación genética dirigida, de adenovirus en más de la mitad de los pacientes, indicaba que estos virus podrían estar implicados. No obstante, los adenovirus no suelen causar hepatitis y tampoco se habían detectado evidencias patológicas del virus en el tejido hepático.

Presencia de AAV2 en los pacientes con hepatitis aguda de etiología desconocida

Utilizando una aproximación metagenómica, que analiza todo el material genético de la muestra para detectar qué virus están presentes, y estudios complementarios, tres trabajos apuntan a una posible relación entre el virus adenoasociado AAV2 y las hepatitis pediátricas agudas.

Los virus adenoasociados como AAV2 son virus de ADN muy utilizados en investigación y, especialmente, en el desarrollo de terapias génicas, por su capacidad para integrarse en el genoma humano. En principio, son virus no patógenos, y no pueden replicarse por sí mismos, aunque sí se han reportado algunos casos de hepatitis asociada a terapia génica con vectores de AAV2.

En el primero de los estudios, el equipo de Emma Thomson del Centro de Investigación Médica de Virus de la Universidad de Glasgow y el Departamento de Investigación Clínica de la Facultad de Medicina Tropical e Higiene de Londres, ha detectado AAV2 en 26 de 32 casos de hepatitis de origen indeterminado analizados (un 81% de los pacientes estudiados). En el grupo control, formado por niños con otras enfermedades o formas de hepatitis, el virus fue detectado en 5 de 74 casos analizados (un 7%). Además, en cinco pacientes de los que pudo obtenerse una biopsia de hígado, el equipo detectó AAV2 en hepatocitos alterados rodeados por linfocitos, lo que apunta a que AAV2 podría estar implicado de alguna forma en la enfermedad.

En el segundo estudio, el equipo de Judith Breuer del Hospital Great Ormond Street y la University College London, detectó niveles elevados de AAV2 en 27 de 28 pacientes de hepatitis (un 96.4%) y niveles bajos en su grupo control formado por niños con fiebre o niños inmunocomprometidos con hepatitis de otro origen. A partir de análisis histológicos, transcriptómicos y proteómicos de tejido hepático los investigadores han identificado también una alteración en genes y proteínas relacionados con la activación de linfocitos B y T, neutrófilos, macrófagos y rutas innatas en los pacientes con hepatitis.

En el tercer estudio, investigadores del equipo de Charles Chiu, de la Universidad de California San Francisco, detectaron la presencia de AAV2 en la sangre de 13 de los 14 pacientes  analizados con hepatitis aguda de origen desconocido (un 93%) y en 4 de los 113 controles estudiados (un 3.5%). Los 14 pacientes dieron positivo también para adenovirus humanos y los 13 en los que se detectó AAV2 también se detectaron coinfecciones con virus que podrían asistir con la replicación del virus.

Vulnerabilidad genética a desarrollar hepatitis 

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Utilizando una aproximación metagenómica, que analiza todo el material genético de la muestra para detectar qué virus están presentes, y estudios complementarios, tres estudios apuntan a una posible relación entre el virus adenoasociado AAV2 y las hepatitis pediátricas agudas. Imagen: canva

La variación genética puede tener impacto en la respuesta a ciertas infecciones. En el estudio dirigido por Emma Thomson los investigadores también han reportado la existencia de una vulnerabilidad genética a la hepatitis aguda de origen incierto. Al analizar el genoma de pacientes con hepatitis vírica aguda y controles, el equipo encontró que un 93% de los niños con hepatitis eran portadores de una variante genética de susceptibilidad a la hepatitis. La variante en concreto se trata de un alelo de los antígenos leucocitarios humanos (alelo DRB1*04:01). Este resultado es concordante con otros estudios que han encontrado vulnerabilidad genética a ciertas enfermedades y apuntaría a que unos niños tienen mayor susceptibilidad a desarrollar este tipo de hepatitis que otros.

Resultados por validar y ampliar

Los resultados de los trabajos apoyan una relación de los virus AAV2 con los casos de hepatitis pediátrica aguda sin causa conocida.

Los investigadores plantean la hipótesis de que AAV2 está implicado directamente en la patología de la hepatitis, posiblemente a través de la coinfección con adenovirus, ya que  AAV2 no puede replicarse sin virus auxiliares. En esta línea, un estudio reciente indicaba un aumento de ciertos adenovirus humanos y de AAV2 en aguas residuales durante el brote de hepatitis agudas de origen desconocido.

De momento, no obstante, la patogénesis de los casos de hepatitis pediátrica sin explicación sigue sin conocerse de forma detallada y deberá investigarse en detalle cuál es el papel exacto de AAV2, o el de los adenovirus. La infección con AAV2 podría contribuir en el desarrollo o gravedad de la hepatitis o bien no tener un papel patogénico. En este último escenario, la presencia del virus actuaría como marcador de enfermedad en el hígado.

En paralelo, ahora que el aumento de casos de hepatitis se ha reducido, los investigadores están redirigiendo sus estudios hacia la aparición de hepatitis asociada a la terapia génica con virus adenoasociados.

“Aunque los casos de hepatitis ‘misteriosa’ en niños han disminuido, ahora nos encontramos trabajando con la comunidad de terapia génica”, destaca la Dra. Breuer. “La hepatitis es una complicación común de la terapia génica con AAV y ya tenemos algunas indicaciones de que los mecanismos subyacentes pueden ser similares a los encontrados en el reciente aumento de casos de hepatitis de causa desconocida”.

Impacto de la pandemia de COVID

En la línea de los estudios anteriores, los tres trabajos no aportan evidencias de un papel directo del virus SARS-CoV-2 sobre el brote de hepatitis. No obstante, esto no significa que la pandemia no haya tenido impacto sobre su desarrollo. Los periodos de aislamiento durante la pandemia llevaron a cambios importantes en la exposición a patógenos y en el desarrollo de la inmunidad en niños pequeños.

Tras el aislamiento diversos factores, como la mayor exposición a virus o la posibilidad de tener un sistema inmunitario menos desarrollado, podrían haber contribuido a una mayor susceptibilidad a infecciones virales que normalmente se resuelven rápidamente de forma favorable, como señala Frank Tacke, investigador del Departamento de Hepatología y Gastroenterología en la Universidad de Berlín en un comentario paralelo, también publicado en Nature.  En esta situación además, podría haber niños genéticamente más susceptibles a sufrir una coinfección de AAV2 y un adenovirus humano, que derivara en enfermedad grave.

Artículos científicos:

Ho, A., Orton, R., Tayler, R. et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature (2023). https://www.nature.com/articles/s41586-023-05948-2

Morfopoulou, S., Buddle, S., Montaguth, O.E.T. et al. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature (2023). https://www.nature.com/articles/s41586-023-06003-w

Servellita, V., Gonzalez, A.S., Lamson, D.M. et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature (2023). https://www.nature.com/articles/s41586-023-05949-1

Fuentes: Tacke F. Severe hepatitis outbreak in children linked to AAV2 virus. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00570-8

Adeno-associated viruses linked with development of hepatitis. https://www.ucl.ac.uk/news/2023/mar/adeno-associated-viruses-linked-development-hepatitis

 

 

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