Un trabajo de la Universidad UC Davis, publicado en Cell, revela los mecanismos hereditarios por los que algunas mutaciones en el gen RBP4 dan lugar a malformaciones oculares congénitas y proporciona un nuevo patrón de herencia dirigido por el genotipo materno.

La vitamina A, esencial para el desarrollo embrionario, es necesaria para la producción de pigmentos sensibles a la luz, además de actuar como sustrato para la síntesis del ácido retinoico, molécula señalizadora que interviene en el desarrollo de diversos órganos, incluido el ojo. La vitamina A se adquiere a través de la dieta y se almacena en el hígado, desde donde es transportada, acoplada a otras proteínas, a los órganos o tejidos dónde sea requerida. La deficiencia nutricional de vitamina A tiene como consecuencia la aparición de ceguera nocturna o visión reducida, afectando también a las funciones reproductoras e inmunes. Además, la deficiencia materna de vitamina A durante el embarazo se ha asociado a malformaciones oculares, y ceguera en la descendencia, entre otras alteraciones.

En el reciente trabajo, los investigadores analizaron tres familias no relacionadas en las que múltiples miembros estaban afectados por diferentes malformaciones oculares congénitas, siguiendo un mecanismo de herencia caracterizado por la transmisión de las malformaciones por vía materna y la existencia de penetrancia incompleta. Mediante análisis de ligamiento el equipo identificó una región del cromosoma 10 responsable, en la que se localizaba el gen RBP4 (retinol binding protein 4), implicado en la función y transporte de la vitamina A. Dada su relación con un factor relacionado con el desarrollo ocular, la región codificante del gen fue secuenciada en los pacientes, revelando la presencia de mutaciones que daban lugar a un cambio de aminoácido en la proteína resultante. RBP4 codifica para una proteína de unión al retinol (una de las formas de la vitamina A), encargada de transportarlo desde el hígado a los tejidos periféricos. Las mutaciones descubiertas reducen la habilidad de la proteína RBP de unir retinol y aumentan su afinidad por los receptores localizados en los tejidos que necesitan retinol. De este modo, no sólo hay disponible menos retinol debido a su transporte alterado, sino que las vías de entrada a la célula se encuentran bloqueadas.

Los resultados del trabajo, apoyados por el análisis de ligamiento, la conservación evolutiva, el análisis funcional y la información clínica aportada por los pacientes, apuntan a un nuevo patrón de herencia autosómica dominante, transmitido con penetrancia incompleta y gobernado por el genotipo materno, diferente de la impronta genómica, o la presencia de ARN mensajero del ovocito. Según este modelo, cuando se heredan de la madre, las mutaciones encontradas en RBP4 dan lugar a deformaciones oculares más graves debido a que, en ese caso, existen proteínas mutantes procedentes tanto de la madre como del feto, que alteran el transporte de retinol en las dos vías posibles: desde la madre al feto (a través de la placenta) y en la propia circulación fetal. En el caso de ser el padre el que transmite la mutación, el retinol materno puede pasar a través de la placenta al hijo y llegar a ser suficiente para el desarrollo normal del ojo.

Las implicaciones del trabajo son importantes para las familias en riesgo de transmitir ciertas enfermedades relacionadas con el desarrollo ocular. “Aunque es necesaria más investigación clínica, parece que seremos capaces de salvar a un niño de la ceguera por medio de un tratamiento simple y barato – una pastilla extra de vitamina A,” indica Christine Nelson una de los directores del trabajo. “Este suplemento está basado en una ruta alternativa independiente de RBP que libera otra forma de vitamina A, denominada retinil éster, haciendo un rodeo para evitar las mutaciones.” La investigadora sugiere también que las mujeres con historia familiar de malformaciones oculares o portadoras de una de las mutaciones identificadas en RBP4 deberían consultar a sus obstetras sobre la posibilidad de tomar suplementos de vitamina A durante el embarazo. Dicha consulta debería llevarse a cabo antes del embarazo para poder hacer una planificación adecuada, ya que los principales pasos del desarrollo ocular tienen lugar en los primeros dos meses de gestación.

El siguiente paso de los investigadores será determinar todos los componentes genéticos que participan en la ruta molecular asociada a las malformaciones oculares, así como investigar si este mismo tipo de mecanismo podría estar implicado en otras enfermedades genéticas. “Necesitamos analizar los genes que dirigen el transporte de la vitamina A, así como los genes que afectan al desarrollo de otros órganos. Además, podría haber otras enfermedades producidas por un transporte defectuoso a través de la placenta,” concluye Nelson.

Referencia: Chou CM, et al. Biochemical Basis for Dominant Inheritance, Variable Penetrance, and Maternal Effects in RBP4 Congenital Eye Disease. Cell. 2015 Apr 23;161(3):634-46. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.006.

Fuente: http://www.ucdmc.ucdavis.edu/publish/news/newsroom/9948/?WT.rss_f=UC%20Davis%20Health%20System%20news&WT.rss_ev=a&WT.rss_a=Article_9948