Interacción del horario de la cena y la variante de riesgo de diabetes tipo 2 MTNR1B sobre la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina: un ensayo cruzado aleatorizado
Feb
Marta Garaulet1,2 PhD; Jesus Lopez-Minguez1
1Departamento de fisiología, Universidad de Murcia, Murcia, España; IMIB-Arrixaca, Murcia. España
2División de sueño y desordenes circadianos, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
La regulación del azúcar en la sangre, que se altera en aquellas personas con diabetes, está influenciada por varios factores, incluidos la relación del horario de las comidas y la concentración de melatonina, una hormona que se libera por la noche y ayuda a controlar los ciclos de sueño y vigilia. Previamente, se observaron respuestas postprandiales, en algunos individuos sanos durante su noche biológica, equivalentes a las respuestas de individuos con prediabetes. Se planteó, por tanto, la hipótesis de que la concurrencia entre concentraciones elevadas de melatonina y la ingesta de alimentos influye negativamente en el metabolismo de la glucosa en humanos. Esta concurrencia puede deberse a comer por la noche o a niveles elevados de melatonina durante el día. Las concentraciones elevadas de melatonina en ambos estados pueden suprimir la liberación de insulina y/o disminuir la sensibilidad a la insulina, lo que da como resultado una alteración de la tolerancia a la glucosa.
Además, el descubrimiento del receptor 1b de melatonina (MTNR1B) como un gen asociado a la DT2 sugiere que más allá del sueño y la regulación circadiana, la melatonina desempeña un papel clave en el metabolismo de la glucosa. La variante de riesgo del MTNR1B, rs10830963, tiene una fuerte asociación con la glucosa en ayunas y confiere una mayor expresión del receptor de melatonina en los islotes pancreáticos humanos.
Por lo tanto, el equipo de investigación dirigido por la catedrática de la Universidad de Murcia Marta Garaulet, en colaboración con los investigadores Richa Saxena y Frank Scheer del Massachusetts General Hospital de Boston y la Universidad de Harvard, realizó un ensayo clínico para examinar el impacto de los niveles altos de melatonina, la ingesta de alimentos y la variante de riesgo MTNR1B concurrentes en la tolerancia a la glucosa.
Se planteó un modelo de estudio aleatorizado y cruzado en el que los investigadores monitorizaron la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina en dos días diferentes tras un ayuno de 8 horas en un estudio cruzado aleatorizado en 845 voluntarios sanos en la Región de Murcia. En la primera de las sesiones del estudio a los voluntarios se les realizaba una curva de tolerancia oral a la glucosa tras una ingesta de un suero glucosado (75g) tomado cuatro horas antes de su hora habitual de irse a dormir; en la segunda sesión, el suero glucosado se ingería una hora antes de su hora habitual del sueño. Además, todos realizaron cuestionarios sobre sus hábitos de alimentación y sueño durante la semana entre visitas, así cómo el análisis del SNP del MTNR1B de cada individuo.
Los paneles 1D y 1H representan el delta entre LE y EE del área bajo la curva (AUC) de glucosa e insulina, respectivamente. Se usó una prueba de ANOVA para determinar las diferencias entre los genotipos (GG, CG y CC) en el delta entre las condiciones de cena tardía y temprana para el AUC de glucosa e insulina; si son significativas, se muestran las diferencias del análisis post hoc del modelo LSD de Fisher en el delta del AUC de glucosa e insulina entre los diferentes genotipos. *P<0,05; **P<0,01; ***P<0.0001.
Tras el análisis de los resultados, se ha demostrado que cenar tarde afecta a la tolerancia a la glucosa, especialmente en aquellas personas que tienen la variante genética de riesgo en el receptor de la melatonina (Figura 1). Esta variante divide a la población en aquellos portadores del polimorfismo (SNP) de riesgo G, presente en el 50% de la población en España, y aquellos no portadores del SNP de riesgo C. Este receptor de melatonina es un receptor acoplado a proteína G que principalmente actúa interfiriendo en la formación de cAMP a través de proteínas G inhibitorias (Gi), que inhibe la adenilato ciclasa y por lo tanto la liberación de insulina.
Como era de esperar, las concentraciones de melatonina endógena fueron 3,5 veces más altas en la condición de cena tardía. En esta condición se observaron las concentraciones más bajas de insulina y más altas de glucosa en sangre, lo cual tiene sentido ya que la insulina disminuye la glucosa en sangre. Además, en la condición de cena tardía (aquella que se produce aproximadamente dos horas y media antes de irse a la cama), los participantes con el alelo de riesgo G del MTNR1B presentan una menor secreción de insulina en el páncreas cuando cenan tarde, momento en el que se da una mayor concentración de melatonina endógena y por tanto tuvieron concentraciones de glucosa en sangre más altas que aquellos sin esta variante genética (figura 1).
Gracias a esta investigación se ha conseguido establecer la relación entre el funcionamiento de la insulina del páncreas y la melatonina. Se trata de algo realmente importante, sobre todo porque refuerza la hipótesis de que este SNP del MTNR1B aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 en la mitad de la población.
Estos resultados señalan que, para la población general, puede ser recomendable abstenerse de comer durante al menos un par de horas antes de acostarse. La información del genotipo para la variante del MTNR1B puede ayudar aún más en el desarrollo de recomendaciones conductuales personalizadas. En particular, este estudio no incluye a pacientes con diabetes, por lo que se necesitarían estudios adicionales para examinar el impacto del horario de la comida y su vínculo con la melatonina, así como la variación del receptor en pacientes con diabetes.
Referencia: Garaulet M, Lopez-Minguez J, Dashti HS, Vetter C, Hernández-Martínez AM, Pérez-Ayala M, Baraza JC, Wang W, Florez JC, Scheer FAJL, Saxena R. Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial. Diabetes Care. 2022 Jan 10. doi: http://dx.doi.org/10.2337/dc21-1314
Bibliografía: Tuomi T, et al. Increased Melatonin Signaling Is a Risk Factor for Type 2 Diabetes. Cell metabolism. 2016 Jun 14;23(6):1067-1077. doi: 10.1016/j.cmet.2016.04.009.
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