Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del IRB Barcelona han caracterizado las alteraciones genéticas que se producen como consecuencia de las principales quimioterapias que se utilizan para tratar el cáncer. Los resultados obtenidos permitirán entender mejor los efectos a largo plazo de estos tratamientos y optimizar su utilización en los pacientes.

El cáncer es una enfermedad genética, producida por ciertas mutaciones en el genoma de las células, que llevan a que se pierda el control del ciclo celular y adquieran una serie de características como la proliferación desmesurada o la capacidad invasiva. En una pequeña proporción de personas las mutaciones responsables del cáncer son hereditarias. Sin embargo, en la mayoría de los casos las mutaciones, que además se acumulan con la edad, se producen como consecuencia de factores endógenos de las células o agentes externos como la radiación o el tabaco.

La quimioterapia es la principal estrategia farmacológica para tratar el cáncer. Consiste en la utilización de agentes químicos que actúan de forma preferencial sobre las células tumorales, habitualmente sobre las funciones o estructura del material hereditario. Esta aproximación aprovecha ciertas características de las células del cáncer, como su ciclo celular alterado, que las hace más susceptibles a los daños. Sin embargo, tiene como desventaja que también puede afectar a las células normales. Por esta razón, se debe ajustar bien la dosis y el tratamiento para conseguir que el balance de acción contra las células tumorales supere al de los posibles efectos derivados de la acción contra las células normales.

Numerosos estudios han evaluado los patrones mutacionales del cáncer, tanto en las primeras etapas como durante su evolución o respuesta al tratamiento. Igualmente, se ha analizado los perfiles de mutación asociados a determinados agentes externos como la radiación o el tabaco. No obstante, hasta el momento no se había estimado la huella mutacional que dejan los agentes quimioterapéuticos en las células de los pacientes, ni cuál podía ser su repercusión sobre el cáncer. El estudio realizado por los investigadores del IRB Barcelona, publicado en Nature Genetics, ha  abordado esta cuestión y cuantificado cuáles son los daños en el ADN que producen  cuatro agentes quimioterapéuticos diferentes, así como sus posibles consecuencias.

“Es importante remarcar que las quimioterapias son muy eficaces en el tratamiento del cáncer”, explica Oriol Pich, estudiante predoctoral del IRB Barcelona y primer autor del artículo. “No obstante, también se han descrito efectos secundarios a largo plazo en algunos pacientes. Estudiar las mutaciones producidas por las quimioterapias en el ADN de las células de los pacientes es un primer paso para comprender la relación de dichas mutaciones con los efectos secundarios de estas terapias a largo plazo”.

Los investigadores han analizado un conjunto de más de 3500 muestras de tumores con metástasis, del que a partir de varias aproximaciones bioinformáticas han obtenido la huella molecular de cinco agentes quimioterapéuticos, tres basados en platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) y dos inhibidores de nucleósidos (capecitabina y fluorouracilo). A partir de los resultados, el equipo ha podido confirmar el papel de la alteración de las rutas moleculares de reparación del ADN en algunas firmas de quimioterapeuticos y ha descrito por primera vez la huella mutacional de la capecitabina.

Además, el equipo ha estimado la contribución de estos tratamientos a la carga mutacional propia de los tumores, comparando su efecto con el proceso de envejecimiento normal. En este caso, por ejemplo, los investigadores han observado que en un mismo periodo de tiempo, los tratamientos quimioterapéuticos inducen 100 veces más mutaciones que el envejecimiento.

Por último, el equipo ha estimado la toxicidad de las mutaciones inducidas por los agentes quimioterapéuticos a través de la cantidad de mutaciones que inducen en las regiones del genoma con información para producir proteínas.

Las quimioterapias tienen unos efectos secundarios inmediatos, debido a que, al no ser específicas, afectan también a células normales. Sin embargo, hasta el momento no se había analizado en detalle sus posibles efectos sobre las células a largo plazo. Los investigadores confían que los resultados obtenidos permitan optimizar los tratamientos frente al cáncer. “El objetivo es maximizar los efectos beneficiosos de las quimioterapias mediante la destrucción de las células tumorales, al tiempo que se minimiza la cantidad de mutaciones inducidas en las células sanas de los pacientes”, destaca Nuria López-Bigas, directora del trabajo. “Esto se conseguiría mediante una equilibrada combinación de dosis y duración de tratamiento”.

Referencia: Pich O, et al. The mutational footprints of cancer therapies. Nature Genetics. 2019. DOI: http://dx.doi.org/s41588-019-0525-5

Fuente: Determinan por primera vez las alteraciones genéticas causadas por las quimioterapias. https://www.irbbarcelona.org/es/news/determinan-por-primera-vez-las-alteraciones-geneticas-causadas-por-las-quimioterapias

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