Identifican biomarcadores de respuesta para las terapias CAR-T

Identifican biomarcadores de respuesta para las terapias CAR-T
Amparo Tolosa, Genotipia

 

Las conocidas terapias CAR-T han marcado un antes y un después en el tratamiento de diversos tipos de leucemias. Estas terapias, basadas en la reprogramación de linfocitos de los pacientes para activar el sistema inmunitario frente a las células tumorales, han llevado a la remisión de numerosos pacientes. En otros casos, aproximadamente la mitad, el cáncer desarrolla resistencia a la inmunoterapia CAR-T y progresa.

respuesta CAR-T
Las terapias CAR-T están basadas en la reprogramación de linfocitos de los pacientes para activar el sistema inmunitario frente a las células tumorales. Credit: Victor Segura Ibarra and Rita Serda, Ph.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health.

En la respuesta a las terapias CAR-T convergen dos tipos de factores: los derivados de cada paciente y otros potencialmente derivados de los productos CAR-T. A través del análisis de expresión en células individuales, dos recientes estudios han identificado algunas de las características de las células CAR-T que pueden influir en la respuesta al tratamiento con estas células o en su toxicidad para los pacientes.

En el primero de los estudios, investigadores del Instituto Broad y la Universidad de Harvard, entre otros, han comparado los primeros dos productos CAR-T aprobados para el linfoma de células B agresivo por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU: axicabtagene ciloleucel (axi-cel) y tisagenlecleucel (tisa-cel). Ambos productos comparten la diana de reconocimiento CD19, pero difieren en diversos aspectos técnicos y moleculares de la preparación y modificación de los linfocitos T de los pacientes.

En el trabajo los investigadores han encontrado diferencias de expresión y mecanismo de respuesta entre ambos productos que podrían contribuir a mejorar el diseño de las terapias CAR- T e incluso ayudar a identificar cual podría ser más adecuado para un paciente concreto.

Además, el equipo destaca que la presencia de linfocitos CAR-T reguladores en uno de los productos CAR-T, axi-cel, y su proliferación tras la infusión en los pacientes está relacionada con una menor respuesta al tratamiento. Estos linfocitos CAR- T reguladores, que se pueden generar durante la producción de linfocitos CAR-T, suprimen la proliferación y función de los linfocitos CAR-T citotóxicos, que son los que ejercen el efecto antitumoral. Los investigadores han observado que cuando se produce una expansión de estas células tras la infusión del tratamiento en los pacientes los linfocitos CAR-T convencionales proliferan menos, se eliminan menos células tumorales y hay más riesgo de recaída clínica. En el otro producto CAR-T aprobado por la FDA los investigadores encontraron un menor número de linfocitos reguladores. Una posible explicación a esta diferencia que proponen los investigadores es que la producción de axi-cel deriva de células frescas, mientras que la de tisa-cel deriva de células congeladas y los linfocitos T reguladores son intolerantes a la congelación.

En el segundo trabajo, investigadores de la Universidad de Stanford, han analizado el proteoma de células individuales de la sangre tras la infusión de pacientes con linfoma de células B con axi-cel. Esta caracterización proteómica ha permitido asociar la mayor presencia de linfocitos modificados CD4+ y CD8+ que expresan CD57 y T-Bet con la respuesta duradera al tratamiento y la presencia de otras poblaciones como los linfocitos CD4+ HELIOS+ (con características de linfocitos T reguladores) con la progresión de la enfermedad.

Los resultados de ambos trabajos apuntan a los linfocitos T-CAR reguladores como biomarcadores de la progresión de la enfermedad en las terapias CAR-T y ofrecen información relevante a la hora de optimizar la producción de estas terapias. Estudios futuros deberán evaluar posibles estrategias para reducir los linfocitos CAR-T reguladores, así como la eficacia de estas acciones en el tratamiento del cáncer.

Artículos científicos:

Haradhvala, N.J., Leick, M.B., Maurer, K. et al. Distinct cellular dynamics associated with response to CAR-T therapy for refractory B cell lymphoma. Nat Med 28, 1848–1859 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01959-0

Good, Z., Spiegel, J.Y., Sahaf, B. et al. Post-infusion CAR TReg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy. Nat Med 28, 1860–1871 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01960-7

Saini, N., Neelapu, S.S. CAR Treg cells: prime suspects in therapeutic resistance. Nat Med 28, 1755–1756 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01998-7

 

 

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