Resuelven el rompecabezas genético de la hipercalcemia infantil
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de East Anglia han resuelto la última pieza de un rompecabezas médico iniciado hace 80 años. Se trata de la causa genética de los casos sin resolver de hipercalcemia tipo 1, una condición que compromete el metabolismo de la vitamina D y puede llegar a ser fatal.

Un puzle que ha tardado 80 años en resolverse

La vitamina D tiene un papel esencial en la formación de los huesos. Contribuye a la absorción y retención del calcio y el fósforo. Además, reduce la inflamación y ayuda en el control de las infecciones, entre otras funciones. Esta vitamina, que ejerce tanto de nutriente como de hormona, se obtiene de la dieta o se produce en la piel, en respuesta a la exposición al sol y su déficit prolongado durante la infancia deriva en raquitismo.

El descubrimiento de la relación entre la exposición al sol, la vitamina D y el raquitismo a principios del siglo XX llevó a la conclusión de que suplementar los alimentos y especialmente la fórmula con vitamina D podría prevenir la aparición de raquitismo, que afectaba a un porcentaje elevado de niños en ese momento. Esta estrategia prácticamente eliminó los casos de raquitismo. Sin embargo, para algunos niños el suplemento en vitamina D resultaba tóxico. De forma inexplicable, los niños presentaban niveles muy elevados de calcio en sangre, lo que en algunos casos llegó a resultar fatal.

La hipercalcemia se relacionó rápidamente con la suplementación de vitamina D en la leche de fórmula para los niños, que se detuvo en países como Reino Unido. En aquel momento, el hecho de que afectara a unos niños y no a otros indicaba que la vitamina D, cuyos beneficios se conocían y cuyo rango de dosis en la suplementación no era considerado tóxico, no era un problema a nivel general. Se pensó que los niños afectados podían tener algún tipo de hipersensibilidad a la vitamina D pero se desconocía el mecanismo implicado.

En 2011, se encontró la causa genética de esta toxicidad. La presencia de mutaciones en el gen CYP24A1 afecta al metabolismo de la vitamina D en el hígado y deriva en un aumento de los niveles de calcio en sangre y orina, así como en la formación de piedras en el riñón. La condición resultante, conocida como hipercalcemia infantil de tipo 1, se manifiesta durante la infancia, aunque algunas personas no son diagnosticadas hasta la edad adulta. La cuestión que quedaba por resolver era por qué alrededor de un 10% de las personas con sospecha clínica de hipercalcemia infantil de tipo 1 no presenta mutaciones en CYP24A1. Ahora, a partir del análisis genómico detallado de seis de estos pacientes, el equipo de la Universidad de East Anglia ha encontrado que alteraciones en la región reguladora del gen afectan a la estructura de su ARN mensajero y su actividad. Los resultados se publican en el Journal of Bone and Mineral Research.

La clave está en la estructura del ARN mensajero

Los investigadores partían de una muestra de 4 adultos con sintomatología clínica de hipercalcemia infantil de tipo 1 sin mutaciones en región codificante de CYP24A1 y 2 niños con síntomas compatibles.

Al analizar en detalle la región codificante de CYP24A1, el equipo detectó que los seis pacientes eran portadores de variantes genéticas en una región reguladora del gen (3’UTR). Estas variantes estaban catalogadas como de significado clínico incierto, por lo que los investigadores decidieron evaluar su impacto sobre el gen.

A partir de predicciones bioinformáticas y análisis funcionales, los investigadores encontraron que las variantes genéticas en 3’UTR de los pacientes están relacionadas con el plegamiento anómalo del ARN mensajero. El cambio en la estructura secundaria del ARN mensajero del gen, a su vez, interfiere con la traducción del gen CYP24A1 y  producción de proteína, lo que repercute en el metabolismo de la vitamina D.

Además, los investigadores señalan que las diferencias observadas entre los pacientes, podrían ser debidas a las diferentes mutaciones en la región 3’UTR, que derivan en diferente estructura tridimensional del ARN mensajero.

Relevancia en diagnóstico y perspectivas de estudio en otras enfermedades

Los resultados del trabajo amplían el tipo de mutaciones en CYP24A1 que pueden derivar en hipercalcemia infantil de tipo 1 y contribuyen a entender mejor cómo puede desarrollarse un proceso patogénico sin alteraciones en la región codificante.

“Sabemos que los genes deben tener la secuencia correcta para producir la proteína correcta, pero en una capa adicional de complejidad, ahora sabemos que los genes también tienen que tener la forma física correcta”, ha señalado Darrell Green, investigador de la Universidad de East Anglia que ha codirigido el estudio.

El estudio también aumenta las posibilidades de diagnóstico genético de la hipercalcemia infantil de tipo 1. “Las causas genéticas de la toxicidad de la vitamina D pueden permanecer sin diagnosticar durante mucho tiempo, hasta la edad adulta, apareciendo durante el embarazo, cuando se produce el refuerzo de vitamina D de las madres”, indica Bill Fraser, investigador en la Universidad de East Anglia y el Hospital Universitario de Norfolk y Norwich, así como codirector del trabajo. “También vemos pacientes con causas no diagnosticadas de piedras renales recurrentes que han tenido esta condición durante muchos años”.

En el futuro, los investigadores planean seguir analizando cómo la alteración de la estructura de los ARN mensajeros puede producir otras enfermedades.

Artículo científico: Ball N, et al. 3′ Untranslated Region Structural Elements in CYP24A1 Are Associated With Infantile Hypercalcemia Type 1. J Bone Miner Res. 2023 Jan 10. doi: 10.1002/jbmr.4769.

Fuente: 80-year-old medical mystery that caused baby deaths solved. https://www.uea.ac.uk/news/-/article/80-year-old-medical-mystery-that-caused-baby-deaths-solved

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