Amparo Tolosa, Genética Médica News

El fármaco inclisiran, basado en el ARN de interferencia, bloquea la expresión de PCSK9 y reduce los niveles de colesterol en pacientes con alto riesgo cardiovascular, concluye un ensayo clínico cuyos resultados se publicaban recientemente en el New England Journal of Medicine.

Los niveles elevados de colesterol en sangre son uno de los principales factores de riesgo para algunas enfermedades cardiovasculares. La acumulación de colesterol en las arterias puede dificultar o incluso llegar a bloquear el flujo sanguíneo, lo que lleva a un aumento en el riesgo a sufrir un ataque al corazón.

En la actualidad existen fármacos como las estatinas que reducen los niveles de colesterol en sangre. Sin embargo, la respuesta de los diferentes pacientes al tratamiento con estatinas es muy variable, y no todos las toleran por igual,  lo que ha llevado a buscar otras aproximaciones para conseguir mantener los niveles de colesterol dentro de lo saludable.

Hace unos años se identificó el gen PCSK9, que codifica para una proteína que promueve la degradación del receptor de lipoproteínas y previene que el colesterol de la sangre se elimine. La función de PCSK9 lo convirtió rápidamente en una diana importante a tener en cuenta en el desarrollo de fármacos para regular la concentración de colesterol en sangre, bajo la idea de que disminuyendo su actividad, se podrían reducir los niveles de colesterol.  Desde entonces, se han planteado diferentes aproximaciones, algunas de las cuales confirmaban que la reducción de PCSK9 favorecía la regulación de los niveles de colesterol.

El nuevo trabajo publica los resultados de un ensayo clínico con 497 pacientes que presentaban niveles de colesterol elevado en sangre pese a recibir tratamiento con la dosis de estatinas más elevada posible. En este caso, el método para regular la expresión y producción de PCSK9 fue administrar a los pacientes un ARN de interferencia dirigido frente al gen. El fragmento de ARN de interferencia, denominado inclisiran ya había demostrado la reducción de los niveles de colesterol en voluntarios sanos, pero no se había evaluado su efectividad ni dosis más efectiva en personas con niveles elevados de colesterol y alto riesgo cardiovascular.

Los investigadores dividieron a los pacientes en diferentes grupos, a los que trataron con placebo o tres concentraciones diferentes de inclisiran. El fármaco se administró por inyección subcutánea en una única dosis o en dos dosis diferentes separadas tres meses.

Los resultados del trabajo indican que dos semanas después de iniciar el tratamiento con inclisiran ya se observaba una reducción de los niveles de PCSK9 que se correlacionaban con una disminución de los niveles de colesterol en sangre. Los diferentes regímenes de inclisiran daban lugar a una reducción del colesterol. Por ejemplo, 180 días tras la una única inyección se obtuvo una reducción del colesterol entre el 27.9% y el 41.99%. La mayor reducción se alcanzó con dos dosis de 300 miligramos de inclisiran, con las que se observó que un 48% de los pacientes mostraban niveles de colesterol en sangre menores de 50 miligramos por decilitro.

La reducción de colesterol se mantenía 240 días después del tratamiento, lo que apunta a su efectividad a largo plazo. En el caso de los pacientes que recibieron la doble dosis de 300 miligramos, los niveles habían disminuido un 47% respecto a los niveles al inicio del tratamiento.

Los resultados del trabajo sugieren que la utilización de ARN de interferencia que bloquee la traducción del ARN mensajero del gen PCSK9 a proteína en el hígado, es una buena aproximación para reducir los niveles de colesterol en sangre.

“Estos resultados iniciales son muy emocionantes para los pacientes y clínicos,” señala Kausik Ray, profesor del Imperial College London y director del estudio. “Parece que hemos encontrado un tratamiento versátil, fácil de tomar y seguro, que proporciona una reducción sostenida de los niveles de colesterol y que probablemente reduzca el riesgo de enfermedad cardiovascular, los ataques al corazón y derrames cerebrales”.

Puesto que el inclisiran actúa sobre rutas moleculares diferentes a las reguladas por las estatinas, los investigadores señalan que ambos tratamientos pueden ser combinados para obtener resultados mejores.

Una de las ventajas del inclisiran consiste en que las dosis necesarias son muy reducidas y únicamente sería necesario administrarlo una o dos veces al año. Dado que uno de los problemas de los tratamientos con estatinas es que muchos pacientes no siguen el régimen de tratamiento de forma consistente, lo que conlleva una pérdida de efectividad, la  posibilidad de un tratamiento que se administre una o dos veces al año es muy prometedora.

Los investigadores planean llevar a cabo seguimiento de los pacientes varios meses más y evaluar la seguridad y efectividad del método a largo plazo, además de comprobar que el tratamiento realmente reduce el riesgo a las enfermedades asociadas a los niveles de colesterol elevados.

“Estamos deseando entrar en la siguiente fase de desarrollo para evaluar la seguridad a largo plazo y ver cómo esta nueva aproximación podría trasladarse a mejorar la salud de los pacientes,” concluye Ray.

Investigación original: Ray KK, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1615758

Fuente: New ‘gene silencer’ drug injections reduce cholesterol by 50% in clinical trial. http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_17-3-2017-14-40-10