Elena Fauste, María Isabel Panadero, Madelín Pérez-Armas, Cristina Donis, Paloma López-Laiz, Julio Sevillano, María Gracia Sanchez-Alonso, María del Pilar Ramos-Álvarez, Paola Otero y Carlos Bocos
Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo-CEU, CEU Universities, Montepríncipe, Boadilla del Monte, 28668 Madrid, España.
En las últimas décadas, trastornos como la obesidad, el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes han alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial (Kopp, 2019).
Numerosos estudios han demostrado cómo cambios metabólicos que se producen durante el desarrollo pre- y postnatal del individuo modulan el riesgo de padecer enfermedades metabólicas, una vez adulto. En esta situación, denominada “programación fetal”, se producen modificaciones en el fenotipo de la descendencia sin modificar su genotipo, es decir sin alterar la secuencia del ADN del individuo. De entre todos los factores que pueden provocar este fenómeno, la nutrición materna constituye uno de los parámetros más influyentes (Gaillard, 2015; Perrone et al., 2016).
La fructosa es un carbohidrato presente en la sacarosa y en el jarabe de maíz rico en fructosa, edulcorantes que se encuentran en bebidas azucaradas y alimentos procesados. Sin embargo, el consumo de fructosa se ha relacionado con el desarrollo de diabetes, obesidad y síndrome metabólico.
Múltiples trabajos científicos tanto en humanos como en animales de experimentación han demostrado que la ingesta de fructosa, pero no de glucosa, induce resistencia a la leptina y a la insulina, dislipemia, hipertensión, hiperuricemia y estrés oxidativo, siendo todas estas características típicas del síndrome metabólico (Herman y Birnbaum, 2021; White y Nicklas, 2016).
Además, el consumo de fructosa suele ir acompañado con una elevada ingesta de grasas y colesterol, lo que se conoce como Western diet o dieta occidental. De hecho, el consumo de la Western diet favorece la aparición de enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2, por lo que es posible que los efectos adversos de la ingesta de grasas se agraven por la presencia conjunta de fructosa (Myles, 2014).
A pesar de todos estos antecedentes, resulta sorprendente que el consumo de bebidas y alimentos ricos en fructosa añadida no esté contraindicado durante la gestación ni la lactancia.
Modelo en rata de programación fetal provocada por la ingesta materna de fructosa
Para demostrar nuestra hipótesis y dilucidar los mecanismos implicados, utilizamos nuestro modelo en rata de programación fetal provocada por la ingesta materna de fructosa. Se usó tanto la progenie de madres control que tomaron agua sin aditivos, como la descendencia de madres-fructosa que tomaron agua con un 10% de fructosa añadida durante toda la gestación.
A dicha progenie, cuando alcanzó la edad de tres meses, se le administró durante 21 días una dieta suplementada o no con un 2% de colesterol y agua con fructosa, como ejemplo de dieta occidental o Western diet (Fauste et al., 2023).
Sorprendentemente, los descendientes de madres-fructosa bebieron menos fructosa líquida y comieron menos comida con colesterol que sus homólogos de madres control. Estos resultados encontrados en los descendientes de madres-fructosa nos hicieron creer que una menor ingesta de la dieta insana iba a suponer una mejora en el perfil metabólico, pero los resultados obtenidos no se correspondieron con esta suposición. De hecho, los descendientes de madres-fructosa que tomaron fructosa y colesterol presentaron igual hipercolesterolemia, acumulación hepática de lípidos y colesterol, y riesgo aterogénico que la descendencia de madres control que consumieron esa misma dieta.
Es más, resultó aún más sorprendente observar que los descendientes de madres-fructosa mostraban una mayor eliminación de colesterol por la bilis. Todos estos hechos deberían haberse traducido en una menor acumulación hepática de lípidos y colesterol y un mejor perfil lipídico en sangre, pero eso no fue lo observado. Esto nos llevó a pensar que el consumo materno de fructosa debía de haber generado algún tipo de programación fetal en otro tejido diferente al hígado, capaz de explicar estos resultados inesperados.
Análisis de los efectos a nivel intestinal
Dado que habíamos encontrado en los descendientes de madres-fructosa que tomaron la dieta occidental una mayor eliminación de colesterol y ácidos biliares por la bilis, nos centramos en los efectos a nivel intestinal. La principal función de los ácidos biliares es emulsionar las grasas de la dieta y así facilitar la absorción de los lípidos por el intestino (Zhou y Hylemon, 2014). Por lo tanto, su mayor eliminación por la bilis podría estar causando una mayor absorción de lípidos a nivel intestinal. De hecho, tanto CD36, transportador implicado en la absorción de ácidos grasos, como SR-B1, implicado en la absorción de colesterol, presentaban una expresión intestinal aumentada únicamente en dicho grupo experimental.
El intestino, al igual que el hígado, es capaz de sintetizar lípidos y colesterol, así como de formar quilomicrones que los transporten al hígado, unidos a los lípidos de la dieta (Field et al., 1990). A la par que los efectos observados en el intestino en cuanto a absorción de lípidos y colesterol, los descendientes de madres-fructosa que tomaron la Western diet mostraron un aumento en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, así como un mayor ensamblaje de estos lípidos en lipoproteínas. Esta mayor captación, síntesis y empaquetamiento de lípidos y colesterol en lipoproteínas en el intestino, podría explicar por qué los descendientes de madres-fructosa, aun tomando menos dieta occidental, presentaban el mismo perfil aterogénico que la descendencia de madres control.
Cambios en la sensibilidad a GLP2 y posible extrapolación a humanos
Sorprendentemente, el causante de todos los efectos observados a nivel intestinal parecía ser el péptido 2 similar al glucagón (GLP2), ya que observamos en los descendientes de madres-fructosa que tomaron dieta occidental una hipersensibilidad a GLP2. Esta molécula generada en el intestino realiza un efecto autocrino favoreciendo la absorción de lípidos y la formación de quilomicrones, tanto de manera directa como a través del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) y su receptor IGF1R (Hein et al., 2013; Markovic et al., 2020).
Estos hallazgos indican que en los descendientes de madres-fructosa la dieta occidental es considerablemente más perniciosa, causando efectos nocivos en plasma y otros órganos, que en la progenie de madres control.
Si estos hallazgos pudieran extrapolarse a los humanos, ayudarían a explicar por qué algunos individuos que consumen dietas poco saludables en menor cantidad o de forma esporádica son más propensos a desarrollar dislipidemia y esteatosis que otros que las consumen en mayor cantidad o con más frecuencia.
Así pues, el consumo frecuente de bebidas que contienen fructosa por parte de individuos jóvenes en edad reproductiva refuerza la notable relevancia clínica de las observaciones obtenidas en el presente estudio y pone de relieve que debería recomendarse una reducción drástica del consumo de bebidas azucaradas con fructosa, siendo esto más importante aún durante el embarazo.
Artículo original: Fauste, E et al. Maternal fructose intake aggravates the harmful effects of a Western diet in rat male descendants impacting their cholesterol metabolism. Food Funct. 15:6147-63, 2024. https://doi.org/10.1039/D4FO01466A
Bibliografía:
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Field F J, et al. Regulation of cholesterol metabolism in the intestine. Gastroenterology, 1991, 99(2), 539-551. DOI: https://doi.org/10.1016/0016-5085(90)91040-d
Gaillard R. Maternal obesity during pregnancy and cardiovascular development and disease in the offspring. Eur J Epidemiol,2015 30(11), 1141-1152. DOI: https://doi.org/10.1007/s10654-015-0085-7
Hein GJ, et at. GLP-1 and GLP-2 as yin and yang of intestinal lipoprotein production: evidence for predominance of GLP-2-stimulated postprandial lipemia in normal and insulin-resistant states. Diabetes,2013 62(2), 373-381. DOI: https://doi.org/10.2337/db12-0202
Herman MA, y Birnbaum, M. J. Molecular aspects of fructose metabolism and metabolic disease. Cell Metab. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.010
Kopp W. How Western Diet And Lifestyle Drive The Pandemic Of Obesity And Civilization Diseases. Diabetes Metab Syndr Obes,2019. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S216791
Markovic MA, et al. Requirement for the intestinal epithelial insulin-like growth factor-1 receptor in the intestinal responses to glucagon-like peptide-2 and dietary fat. FASEB J, 2020 34(5), 6628-6640. https://doi.org/10.1096/fj.202000169R
Myles, IA. Fast food fever: reviewing the impacts of the Western diet on immunity. Nutr J, 2014 13, 61. https://doi.org/10.1186/1475-2891-13-61
Perrone S, et al. Fetal programming and early identification of newborns at high risk of free radical-mediated diseases. World J Clin Pediatr, 2026, 5(2), 172-181. https://doi.org/10.5409/wjcp.v5.i2.172
White JS y Nicklas TA. High-fructose corn syrup use in beverages: composition, manufacturing, properties, consumption, and health effects. In Beverage impacts on health and nutrition. 2016 (pp. 285-301). Springer.
Zhou H y Hylemon PB. Bile acids are nutrient signaling hormones. Steroids,2014, 86, 62-68. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.04.016
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