Amparo Tolosa, Genética Médica News
En ocasiones, casos clínicos excepcionales llevan a descubrimientos genéticos con gran potencial para el desarrollo de tratamientos para un gran número de personas. Este podría ser el caso de Jo Cameron, una mujer con insensibilidad al dolor, cuyo análisis del genoma ha permitido identificar un mecanismo de supresión del dolor y plantear nuevas soluciones terapéuticas que podrían beneficiar a miles de personas.
La escocesa Jo Cameron apenas siente el dolor. Cuando a los 66 años se sometió a una cirugía en la mano, usualmente muy dolorosa, y no mostró ningún indicio de dolor, los profesionales médicos que la trataban sospecharon que la escocesa era un caso clínico poco común. Su historial clínico indicaba que Jo no mostraba el dolor común propio de una osteoartritis de cadera diagnosticada y solo había tomado paracetamol (bajo prescripción médica, no porque lo solicitara) los dos días siguientes a una operación de cadera. Interesados en determinar si se trataba de un rasgo familiar los investigadores buscaron síntomas similares en sus familiares y encontraron que tanto la madre de Jo como su hija percibían el dolor de forma normal, mientras que su padre, ya fallecido, apenas había necesitado analgésicos a lo largo de su vida y su hijo también mostraba cierta insensibilidad al dolor, aunque no tan elevada como Jo.
Los investigadores analizaron el ADN de la familia y detectaron que Jo presentaba una microdeleción de 8 kilobases cerca del extremo terminal del gen FAAH, además de un alelo hipomórfico de un polimorfismo en ese mismo gen. Ninguna de las dos variantes estaba presente en la madre y la hija del paciente, mientras que el hijo que había reportado cierta insensibilidad al dolor era portador de la microdeleción.
FAAH codifica para una enzima que hidroliza lípidos bioactivos, entre los que se encuentran algunos neuromoduladores como la anandamida, que interviene en la percepción del dolor, la ansiedad y la depresión (entre otras características) a través de rutas de señalización por canabinoides. El alelo hipomórfico que presenta la escocesa reduce la actividad de la enzima FAAH y ha sido relacionado en estudios previos con cierta reducción en la sensibilidad al dolor. La microdelección identificada se encuentra en un pseudogén de FAAH conocido como FAAH-OUT y lleva a que su promotor y los primeros exones no estén presentes. Los investigadores plantean que FAAH-OUT actúa como regulador de la expresión de FAAH, posiblemente protegiendo la degradación de su ARN mensajero o a través de algún mecanismo epigenético.
La presencia de las dos variantes que reducen la función de FAAH lleva a que Jo presente niveles elevados de anandamida y otros lípidos relacionados con los receptores endocanabinoides, lo que los investigadores consideran evidencias suficientes de un aumento en la señalización mediada por endocanabinoides.
Estudios previos en animales mutantes para FAAH o con la variante hipomórfica del gen ya habían planteado a FAAH como una potencial diana terapéutica para el dolor. Sin embargo, los primeros ensayos clínicos dirigidos a la regulación de FAAH han sido hasta el momento inconcluyentes. El caso de Jo Cameron sugiere que el pseudogén FAAH-OUT podría ser relevante también para el desarrollo de tratamientos para el dolor. “Los resultados apuntan hacia el descubrimiento de un nuevo analgésico que podría potencialmente ofrecer alivio al dolor postquirúrgico y acelerar la cura de las heridas”, señala Devjit Srivastava uno de los autores del trabajo. “Esperamos que esto pueda ayudar a los 330 millones de pacientes que se someten a cirugía en todo el mundo cada año”.
Los investigadores seguirán analizando la función del pseudogén FAAH-OUT a partir de células de Jo Cameron. Además, señalan que podría haber más personas con insensibilidad al dolor portadoras de la variante presente en Jo u otras similares y cuyo análisis podría resultar igualmente valioso para la investigación y desarrollo de tratamientos. “Las personas con insensibilidad poco frecuente al dolor pueden ser valiosas para la investigación médica puesto que aprendemos cómo sus mutaciones genéticas influyen en cómo experimentan el dolor, por lo que animaríamos a cualquiera que no experimenta dolor a visitarnos”, señala James Cox, investigador en la Universidad de Londres y uno de los directores del trabajo.
Respecto a Jo, la escocesa se muestra encantada de que cualquier investigación sobre su genética pueda ayudar a personas que sufren. “No tenía ni idea hasta hace unos años de que había algo inusual sobre el poco dolor que siento. Simplemente pensé que era normal. Aprender sobre ello es fascinante tanto para mí como para cualquier otro”, señala Jo.
Referencia: Habib AM, et al. Microdeletion in a FAAH pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity. British J Anaesthesia. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.019
Fuente: Woman with novel gene mutation lives almost pain-free. https://www.ucl.ac.uk/news/2019/mar/woman-novel-gene-mutation-lives-almost-pain-free
