Amparo  Tolosa, Genotipia

Dos recientes estudios internacionales publicados en Science plantean un mecanismo por el que algunas personas desarrollan formas graves de COVID-19: la existencia de defectos  en las defensas inmunitarias del organismo.

Desde el principio de la pandemia de COVID-19 ha sido patente que no todas las personas responden igual a la infección del virus: algunas no presentan síntomas o éstos son suaves y otras desarrollan formas graves de la enfermedad. Los dos nuevos estudios apuntan que la existencia de alteraciones en la respuesta inmunitaria mediada por el  interferón puede influir en cómo avanza la enfermedad en una persona.

Los investigadores han encontrado que un 3.5% de las personas con forma grave de COVID-19 presenta mutaciones en genes relacionados con la respuesta inmunitaria del interferón y que cerca de un 10% de ellas crean anticuerpos frente a proteínas del interferón.  Estos resultados, unidos a los factores de riesgo ya conocidos –la edad avanzada, el sexo masculino y la existencia de otras patologías– podrían  mejorar la detección de qué pacientes tienen una mayor probabilidad a desarrollar las formas más agresivas de COVID-19.

Los trabajos tienen aplicaciones inmediatas en el ámbito del diagnóstico y del tratamiento destaca Jean Laurent Casanova, investigador del Instituto Médica Howard Hughes de la Universidad Rockefeller y director de ambos trabajos. El investigador señala que cuando una persona da positivo para el virus debería evaluarse también la presencia de autoanticuerpos y hacer seguimiento específico si es así. Respecto al tratamiento, Casanova indica que es posible que la eliminación de los anticuerpos frente al interferón pueda atenuar los síntomas de la enfermedad.

Defectos congénitos en algunos pacientes COVID-19 graves

El interferón forma parte de la respuesta rápida del organismo ante una infección. Cuando se detecta la presencia de un virus, las células liberan esta citoquina, que actúa como señal de alarma para inducir la producción de proteínas que inhiben la replicación del virus. En estudios previos el equipo de Casanova había identificado mutaciones que afectan a la producción y función del interferón e influyen en la vulnerabilidad de una persona a ciertos patógenos como el virus de la gripe. Ante la pandemia de COVID-19, los investigadores se preguntaron si ese tipo de mutaciones podrían afectar también  a la respuesta al coronavirus.

A principios de marzo empezaron a reclutar pacientes y analizar su ADN buscando mutaciones en 13 regiones genómicas conocidas por regular la respuesta al virus de la gripe mediada por el interferón. En uno de los artículos, los investigadores describen la identificación de defectos congénitos en genes relacionados con el interferón en 23 de los 659 pacientes (aproximadamente un 3.5%) con formas graves de COVID-19 (aquellos que desarrollaron neumonía). Además, los investigadores que han participado en el estudio muestran en células de pacientes y fibroblastos humanos que las alteraciones influyen negativamente en la respuesta al coronavirus.

Un 10% de pacientes graves producen autoanticuerpos que limitan sus defensas

Tras identificar alteraciones en los genes responsables de una de las primeras líneas de defensa frente al virus del organismo, los investigadores se plantearon si podría haber otro mecanismo que afectara la disponibilidad o acción de los interferones. Una posibilidad era la producción, por parte del mismo organismo, de anticuerpos frente a los inferferones, de forma similar a lo que ocurre en las enfermedades autoinmunes.

El equipo encontró que al menos 101 de 987 pacientes con COVID-19 grave, la mayoría hombres, mostraban anticuerpos frente a diferentes interferones en plasma durante la fase aguda de la enfermedad. En 664 pacientes con enfermedad asintomática, por el contrario, no se detectaron ese tipo de anticuerpos. “Es un descubrimiento sin precedentes”, resalta Isabelle Meyts, pediatra de los hospitales de la Universidad KU Leuven en Bélgica que ha participado en el estudio. “Casi puedes predecir quién enfermará de forma grave”.

Repercusiones importantes para el seguimiento y tratamiento de pacientes

Los resultados de ambos trabajos podrían ayudar a identificar aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar formas de COVID-19 que comprometen seriamente la supervivencia. Además, plantean nuevas preguntas, como por ejemplo, por qué los hombres producen más autoanticuerpos frente a las proteínas interferón. Una de las explicaciones podría estar en los cromosomas sexuales, concretamente el cromosoma X, del que los hombres tienen una  única copia, mientras que las mujeres tienen dos copias (aunque inactiven uno de ellos).

Otra cuestión a investigar será el desarrollo de tratamientos que tengan en cuenta los defectos genéticos en la función del interferón o la producción de autoanticuerpos. En el primer caso se podría evaluar, por ejemplo, si una terapia con interferones podría ser efectiva, mientras que en el segundo caso, se podría plantear un tratamiento con un interferón para el que no hayan desarrollado anticuerpos o un sistema de filtración de sangre que elimine anticuerpos.  Estas aproximaciones deberán ser evaluadas mediante ensayos clínicos.

Estudios genéticos en marcha

Mientras tanto, los estudios sobre los factores genéticos que influyen en el desarrollo de COVID-16 continúan. Por ejemplo, investigadores de la Universidad de Tel Aviv han planteado recientemente en el FASEB Journal  la hipótesis (no contrastada todavía) de que las mutaciones en el gen SERPINA1, relacionado también con la protección de los pulmones ante infecciones, podrían aumentar el riesgo a tener formas graves de COVID-19.  En este caso, los investigadores no han analizado el ADN de pacientes concretos sino que han estimado que la frecuencia con la que se presentan las alteraciones es mayor en poblaciones donde la tasa de mortalidad por COVID-19 es más alta, lo que tendrá que ser estudiado en mayor detalle en estudios con datos de pacientes. “Apelamos a la comunidad científica a testar nuestra hipótesis frente a datos clínicos y también a los que toman decisiones en cada país para que realicen cribados poblacionales para identificar a los portadores de mutaciones y priorizar su vacunación una vez se apruebe una vacuna,” señalan los autores.

Por su parte, el equipo de Casanova junto al resto de investigadores del consorcio COVID Human Genetic Effort, planean estudiar también qué factores genéticos pueden proteger a las personas de COVID-19. Para ello están reclutando personas que han convivido estrechamente con pacientes graves pero no han desarrollado la enfermedad. De esta forma, confían en obtener una imagen completa de cómo influyen los genes en la mejor o peor respuesta al coronavirus SARS-CoV-2.

Artículos originales:

Zhang Q, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abd4570

Bastard P, et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abd4585

Shapira G, et al. Ethnic differences in alpha‐1 antitrypsin deficiency allele frequencies may partially explain national differences in COVID‐19 fatality rates. FASEB Journal. 2020. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202002097

Fuentes:

Some Severe COVID-19 Cases Linked to Genetic Mutations or Antibodies that Attack the Body. https://www.hhmi.org/news/some-severe-covid-19-cases-linked-to-genetic-mutations-or-antibodies-that-attack-the-body

Carriers of two genetic mutations at greater risk for severe illness and death from COVID-19. https://aftau.org/news_item/carriers-of-two-genetic-mutations-at-greater-risk-for-severe-illness-and-death-from-covid-19/

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