El Colegio de Genética y Genómica Médicas (ACMG, en sus siglas en inglés) y la Asociación de Patología Molecular de EE.UU. acaban de publicar una serie de estándares y recomendaciones para la interpretación de variantes genéticas en los laboratorios clínicos.

El objetivo del trabajo, según sus autores, es crear un recurso educativo para los profesionales de la genética que trabajan en laboratorios clínicos, y con ello aumentar la calidad de los servicios proporcionados, que cada vez incluyen más pruebas genómicas: genotipación, análisis de genes individuales, paneles génicos, exomas, genomas, transcriptomas…

La primera parte del trabajo está centrada en consideraciones de tipo general, como la necesidad de definir los conceptos utilizados en los laboratorios de genética clínica de forma homogénea y utilizar una nomenclatura uniforme, que no pueda llevar a equivocaciones. Ante la posible confusión entre los términos mutación (cambio permanente en la secuencia de nucleótidos) y polimorfismo (variante con una frecuencia superior al 1%) o la asunción errónea de características negativas para mutación y positivas para polimorfismo, los autores recomiendan utilizar siempre el término variante acompañado de modificadores que especifiquen su grado de patogenicidad (patogénico, probablemente patogénico, significado incierto, probablemente benigna, benigna). Respecto a la nomenclatura, los autores recomiendan la que mantiene la Sociedad de Variación del Genoma Humano (http://www.hgvs.org/) y en cualquier caso, aconsejan que los laboratorios indiquen qué nomenclatura y versión utilizan en sus informes.

En el trabajo, se incluyen también dos importantes recursos para los laboratorios clínicos. En primer lugar, un listado de bases de datos poblacionales (con información de las frecuencias de las variantes en diferentes poblaciones) y de enfermedades (variantes encontradas en pacientes y evaluación de patogenicidad). Aunque la utilidad de estas bases de datos es indudable, los autores recuerdan que los laboratorios clínicos deberán tener en cuenta la frecuencia con que se actualiza la información en los repositorios, los métodos de validación, nomenclatura… En segundo lugar, los autores incluyen también un listado de diferentes programas de predicción computacional, in silico, de mutaciones que afectan a la pauta de lectura de los genes, o a los sitios de procesado del ARN mensajero, así como del grado de conservación de las posiciones nucleotídicas.

El segundo bloque del artículo se centra en los criterios para interpretar las variantes genéticas identificadas, y evaluar su grado de patogenicidad en relación con enfermedades mendelianas, diferenciando en dos bloques: variantes patogénicas o probablemente patogénicas y variantes benignas o probablemente patogénicas.

A continuación, los autores hablan sobre la forma de presentar los resultados sobre variantes genéticas, en definitiva el producto final de los laboratorios clínicos. Así, los informes deberían incluir los resultados presentados de forma estructurada, la interpretación de los mismos, junto con las evidencias en las que está basada, referencias, metodología y descargo de responsabilidades cuando sea necesario. Además de las situaciones generales, en el trabajo se incorporan consideraciones especiales, como las variantes de significado incierto, el análisis de individuos sanos, los hallazgos inesperados, variantes mitocondriales, variantes implicadas en el metabolismo de fármacos o enfermedades complejas.

Por último, los autores incluyen una sección sobre cómo deberían utilizar las recomendaciones los profesionales de la salud. Teniendo en cuenta que el objetivo principal de las pruebas genéticas llevadas a cabo en un laboratorio clínico es dirigir o apoyar la toma de decisiones médicas, a través de la identificación de las causas de la enfermedad o de factores que afecten a la respuesta a determinados fármacos, los autores reconocen la interacción y el trabajo colaborativo entre los profesionales médicos que tratan a los pacientes y los del laboratorio encargado de realizar las pruebas, como algo crucial. Los resultados de cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio y el médico responsable dentro del contexto de la historia médica y familiar del paciente y la identificación de una nueva variante genética no debe ser asumida como relevante simplemente porque sea rara, nueva o de novo (no heredada). Además, en la medida de lo posible, la toma de decisiones a partir de los resultados genéticos debería complementarse con información clínica adicional.

El creciente número de pruebas genéticas disponibles en la actualidad requiere el desarrollo de estándares para los diferentes laboratorios clínicos encargados de realizarlas, más allá de las normas de calidad, así como de recomendaciones para interpretar las variantes genéticas que puedan ser identificadas en el análisis. Iniciativas como la llevada a cabo por el ACMG y la Asociación de Patología Molecular favorecen la estandarización de conceptos y facilitan la toma de decisiones basadas en resultados genéticos, al tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los servicios de los laboratorios.

Referencia: Richards S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 Mar 5. doi: 10.1038/gim.2015.30.