Investigadores del Weizmann Institute of Science identifican un gen que reprograma los macrófagos en células promotoras del cáncer y muestran cómo desactivarlo
Para crecer, los tumores cancerosos deben secuestrar el sistema inmunitario para satisfacer sus necesidades. Uno de los principales trucos que utilizan la mayoría de los tumores es manipular un tipo de célula inmunitaria llamada macrófago, haciendo que proteja al tumor del resto del sistema inmunitario, reclute vasos sanguíneos y ayude al cáncer a extenderse a otros tejidos.
Investigadores del laboratorio dirigido por Ido Amit, en el Instituto Weizmann de Ciencias, han utilizado las tecnologías más avanzadas de edición genética, de análisis de células individuales y de IA para identificar un interruptor maestro que convierte a los macrófagos en ayudantes del cáncer.
A partir de este descubrimiento, el equipo desarrolló una nueva terapia que demostró su eficacia en ratones con tumores de vejiga, uno de los tipos de cáncer más comunes en humanos y para el que actualmente sólo se dispone de innovaciones terapéuticas limitadas. El descubrimiento se ha publicado en la revista Cancer Cell.
El papel de los macrófagos en el cáncer
“Los macrófagos son células muy versátiles, una especie de “navaja suiza” del sistema inmunitario, capaces de activar múltiples tipos de funciones para diferentes tareas y en distintas situaciones”, explica Amit, profesor del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann. Estas células tienen el potencial de ser erradicadores del cáncer muy eficaces que pueden desempeñar múltiples funciones antitumorales, como promover la inflamación anticáncer o alertar al resto del sistema inmunitario de los peligros que representan las células tumorales. Esa es precisamente la razón por la que la mayoría de los cánceres sólidos necesitan convertir a los macrófagos a su bando para poder desarrollarse. “Al hacerlo, los tumores se protegen del lado ‘desagradable’ de los macrófagos y, además, activan funciones de los macrófagos que les ayudan a crecer, como suprimir la actividad de otros tipos de células inmunitarias y fomentar el crecimiento de vasos sanguíneos para suministrar oxígeno al tumor”.
De hecho, estudios recientes han revelado una estrecha relación entre el modo de activación de los macrófagos tumorales -si estas células combaten el tumor o lo ayudan a crecer- y la supervivencia de los pacientes con cáncer.
Teniendo en cuenta esta importancia, muchos estudios han buscado formas de reprogramar los macrófagos para que vuelvan a su modo anticanceroso. “Esos esfuerzos fracasaron porque separaban los macrófagos en dos categorías muy generales: protumorales y antitumorales”, afirma Amit. “Hoy sabemos que esta categorización pasa por alto gran parte de la complejidad de la función de los macrófagos”.
Identificando los genes que permiten al cáncer secuestrar a los macrófagos
El nuevo estudio, dirigido por el Dr. Fadi Sheban, adoptó un enfoque más matizado para analizar las funciones de los macrófagos. “Iniciamos la investigación analizando conjuntos de datos de macrófagos procedentes de muestras de tumores humanos y estudiando las muy diversas funciones de estas células”, explica Sheban. “Este análisis nos permitió identificar 120 genes sospechosos de desempeñar un papel en la activación de las diversas funciones protumorales de los macrófagos”.
El siguiente paso consistió en desarrollar un sistema capaz de examinar estos 120 posibles genes protagonistas para identificar los genes más importantes para la capacidad del tumor de secuestrar la actividad de los macrófagos.
Amit y el equipo recurrieron a sus avanzadas tecnologías unicelulares, capaces de estudiar la función celular a resolución unicelular, en combinación con la edición génica CRISPR-Cas9. La tecnología combinada les proporcionó la capacidad de eliminar genes de macrófagos individuales en un solo macrófago, uno por uno, de la lista de genes sospechosos y ver cómo esto cambiaba las propiedades y la función del macrófago a resolución unicelular.
«Utilizando nuestra plataforma recién desarrollada, pudimos estudiar los efectos de los 120 genes sospechosos en la función de las células macrófagas individuales. Esta fase del estudio incluyó la secuenciación de más de 100.000 células de macrófagos editadas en total», afirma Sheban.
El resultado fue un conjunto de datos detallados sobre cómo los distintos interruptores reguladores activan o desactivan diversas funciones de los macrófagos. «Era un completo caos. Al principio, no podíamos decir qué genes eran los más importantes y qué actividad de los macrófagos controlaban», recuerda Sheban.
De los genes candidatos a un interruptor molecular
Para dar sentido a los datos empíricos, Amit y el equipo utilizaron una herramienta de aprendizaje profundo desarrollada por el profesor Nir Yosef, colega del departamento. La herramienta, llamada MrVI, simplificó los datos en un mapa funcional que muestra tanto cómo los diferentes interruptores reguladores, cada uno representado como un punto en el mapa, influyen en las funciones de los macrófagos como cuán similares son los efectos de los diversos reguladores entre sí.
“Gracias a MrVI, pudimos comprender qué supresiones genéticas modificaban las funciones de los macrófagos de modo que pudieran combatir el tumor”, explica Sheban.
Un gen, llamado Zeb2, destacó en el mapa, ya que modificaba por completo las actividades de apoyo tumoral de los macrófagos. Este gen no se había estudiado nunca antes en macrófagos tumorales. “Comprendimos que un macrófago con Zeb2 activa todas las funciones protumorales y desactiva todos los programas antitumorales, y que silenciando este gen se consigue exactamente lo contrario”, ha añadido Sheban. “En otras palabras, encontramos el interruptor maestro para reprogramar los macrófagos de modo que luchen contra el cáncer”.
Investigaciones más profundas sobre el gen demostraron que la proteína codificada por Zeb2 actúa cambiando la estructura física del genoma, conocida como epigenoma, determinando qué otros genes estarán ‘abiertos’, es decir, disponibles para traducirse en proteínas, y cuáles estarán inactivos, o ‘cerrados’. «Zeb2 abre todos los genes protumorales en los macrófagos y cierra todos los genes antitumorales. Al eliminarlo, podemos obtener el efecto contrario», afirma Sheban.
Los experimentos realizados en cultivos de tejidos y en ratones demostraron que silenciar Zeb2 convierte a los macrófagos en antitumorales. “También hicimos otro análisis de datos de pacientes humanos y descubrimos que aquellos con una expresión elevada de Zeb2 tienen un riesgo mucho mayor de padecer un cáncer más agresivo”.
Del interruptor molecular a una terapia potencial
El siguiente paso fue intentar convertir este descubrimiento en una terapia potencial. Para ello, Amit y su equipo colaboraron con el profesor Marcin Kortylewski, del Centro Médico Nacional City of Hope de California (EE.UU.), que desarrolló una molécula de ADN única diseñada para adherirse a los macrófagos y ser ingerida por ellos.
«Utilizamos esta molécula como cebo y la conectamos a una pequeña molécula de ARN silenciador. Una vez ingerida por el macrófago, la molécula de ARN silencia específicamente el gen Zeb2«, explica Sheban. Los investigadores utilizaron esta molécula recién desarrollada para tratar ratones con cáncer de vejiga. Inyectaron la molécula en la zona tumoral y comprobaron que la terapia reprogramaba los macrófagos para combatir el tumor, y que los tumores se reducían significativamente.
“Ahora el objetivo es convertir este método en un novedoso tratamiento contra el cáncer en humanos”, resume Amit. “Nuestro estudio también ha demostrado cómo las tecnologías avanzadas pueden proporcionar una comprensión profunda y de alta resolución de la forma en que varios actores del sistema inmune funcionan en diferentes enfermedades, y cómo esta comprensión tiene el potencial de convertirse en la base de nuevas terapias para los pacientes”.
Artículo científico: Sheban F, et al. ZEB2 is a master switch controlling the tumor-associated macrophage program. Cancer Cell. 2025 Apr 3:S1535-6108(25)00122-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.021
